茶中的多酚类化合物可以减少骨关节炎大鼠模型的炎症反应. Singh等人在体外用茶多酚(Epigallocatechin gallate)和IL-1B处理人类软骨细胞,发现其产生的NO明显少于单独用IL-1B刺激的软骨细胞.(P<0.005).
Adcocks等人也研究了绿茶酚的软骨保护作用,他将牛鼻软骨, metacarpophalangeal软骨,和人类正常软骨,人骨关节炎软骨,人风湿性关节炎软骨与不同的茶多酚配方以及对照物一起培养,观察蛋白多糖和׀׀型胶原的破坏情况.发现茶多酚(特别是含有五倍子酸酯的茶多酚)在微摩尔水平时即可抑制蛋白多糖和׀׀型胶原的降解.现在关于绿茶治疗骨关节炎的人体实验是需要的. 
     4. 2  生姜提取物 
     生姜的治疗应用可以追溯至2500年前的Ayurvedic文化和中国文化,以Alpinia galanga和Zingiber officinale(两种生姜)为代表.在药理学上,生姜是几种化合物的混合体,包括gingeroles,β-胡萝卜素,辣椒素,咖啡因,姜黄色素和水杨酸盐.虽然有证据表明生姜有抗炎作用,但是机制不清楚. 
     目前已经进行了多项生姜的治疗效果的临床实验. Bliddal等人在一个双盲,双哑交叉实验中比较了生姜提取物170mg tid, 布洛芬400mg tid和安慰剂三者的疗效,三种治疗的交叉是随机的,而且间隔一周,每种药物治疗3周,共治疗了75个膝或髋骨关节炎病人.最后VAS疼痛评分和Lesquene 指数评分的结果显示生姜提取物的疗效强于安慰剂而弱于布洛芬. 
     Altman和Marcussen进行了一个大规模,随机,双盲,平行分组,安慰剂对照,为期6周的实验观察两种生姜联合应用治疗膝骨关节炎的疗效和安全性,261名病人分为两组,分别服用生姜提取物255mg bid或安慰剂 bid.采用基本的评价方法如病人战立时膝关节疼痛减少比例,发现治疗组的疗效明显高于对照组. 
     生姜提取物有良好的耐受性,最常见的不适为胃肠道功能紊乱.但是必须注意到这些实验都是由生产商主持进行的.进一步的大规模长期性的实验以及提取物中潜在的药理成分的阐明都是必需的。 

     5.  潜在的治疗方法 
     5. 1 二磷酸化合物
二磷酸化合物一直被用作防腐剂或纺织品,化肥,和制油工业的添加剂,也曾一度被用来治疗骨化性肌炎. 二磷酸化合物通过直接抑制破骨细胞或增加细胞apoptosis或通过影响细胞的代谢活动而发挥作用.它的卓越的抑制骨重吸收的特点使其成为骨保护因子. 二磷酸化合物可以在软骨下水平发挥作用,而正是在那里患病关节的骨矿物质密度减低总量也减少,与骨质舒松症相似的骨翻转增多. 
     Spector 等人最近的一项研究,观察二磷酸risedronic酸对骨关节炎的结构性改善作用.这是一个随机对照为期一年的实验,共285个病人分为3组,分别服用安慰剂, risedronic acid 5mg/d或 risedronic acid15mg/d,实验结束后测量关节间隙,发现15 mg/d组与对照组的间隙分别为0.06mm和0.012mm,提示risedronic acid有50%的保护作用,虽然这种差异在统计学上不明显.还有一些实验证明二磷酸化合物可以减少妇女绝经期和皮质醇诱导的骨关节炎的骨质丢失和破坏 
     5.2  激素替代疗法 
     在过去的30年,激素替代疗法一直是减轻雌激素缺乏对绝经后妇女影响的首选治疗.流行病学研究显示绝经后妇女患骨质舒松症和骨关节炎的机率都增加.因此雌激素可能在骨关节炎的病理机制中发挥了一定的作用.有一项研究提示雌激素在软骨下骨水平发挥作用. 
     张等人实施了一项研究发现骨矿物质密度高的妇女患骨关节炎的概率小. 
     Nevitt等人在一个为期4年的随机双盲安慰剂对照实验中对绝经期妇女进行了观察性研究,用WOMAC评估结果显示激素替代疗法的治疗组与对照组的骨基线特征无差异,而且症状无改善. 
     至今还没有关于激素替代疗法对骨关节炎结构性影响的随机化前瞻性对照实验.而且应用激素替代疗法治疗骨关节炎敝大于利,因此不推荐用于骨关节炎病人. 

     6   实验室阶段的治疗方法 
     6. 1生长因子 
     作为对损伤的反应,软骨细胞合成大分子物质来修复受损组织.以胰岛素样生长因子-1(IGF-1), IGF-1结合蛋白,和TGF-β为代表的生长因子促进这个修复过程.Caldwell等人进行了一个小型的双盲安慰剂对照实验观察重组人类胰岛素样生长因子-1(rhIGF-1)对严重骨关节炎的治疗效果,共17例病人,12例给予关节腔内注射rhIGF-1,5例腔内注射生理盐水.结果两组间疼痛和活动度比较无差异.由于昂贵的价格以及没有合适的传递系统,目前还没有关于生长因子的广泛的临床实验. 
     6. 2  矩阵Metalloproteinase抑制剂(MMPs) 
     MMPs是一组依赖于锌的蛋白水解酶,可以在中性PH值环境里降解软骨的矩阵大分子. MMPs可以分为四类:1胶原酶类,2白明胶酶类,3stromelysins,4膜型MMPs.现已分离出28种MMPs,关节固有细胞和侵入关节的细胞都可以分泌,在软骨形成和修复的过程中发挥重要的作用. MMPs的活动被一系列生长因子和细胞因子在几个水平上调节控制.分泌后MMPs(是一种酶原)由蛋白水解去除一段多肽后激活,.一旦激活后,对细胞外矩阵的调节就是这些天然抑制剂如TIMPs的功能.有证据显示一旦MMPs的调节功能受损,将成为骨关节炎病理学过程的基础. 
     如何抑制MMP的合成和活性一直是近几十年研究的重点.很多早期的MMP抑制剂的研究都与癌症的治疗有关.用MMP抑制剂治疗骨关节炎的临床实验常常因为遇到毒性反应,关节痛,肌肉痛,肌腱炎等副作用而不得不终止. 
     四环素类抗生素(包括强力霉素和二甲胺四环素)被发现有抑制MMP的作用.四环素类是蛋白螯合因子可以对抗重金属离子,因而可以减少依赖锌离子的MMP的活性.微摩尔浓度的四环素即可有效抑制胶原酶的活性.各种四环素类药都可以减轻骨关节炎动物模型的病情. 强力霉素是美国FDA第一个批准用作MMP抑制剂的药物. 近来有人推测正是由于强力霉素可以抑制MMP,所以才被用于治疗骨关节炎.NIH主持实施了一个大规模,随机化,双盲,安慰剂对照,多中心实验,目的是评估强力霉素治疗骨关节炎的疗效和安全性,以关节间隙狭窄情况为观察指标.初步报告已在2003年的ACR年会上发表.共计431例有X线改变的单侧膝骨关节炎病人,分为两组,分别给予强力霉素100mg bid 和安慰剂,为期30个月,治疗组与对照组比较,关节间隙狭窄可减少33%,而对侧的狭窄无明显差异.这些未发表的实验数据提示抑制MMP可以有效的减少已有骨关节炎的恶化. 
     6. 3  细胞因子 
     即使骨关节炎不被认为是炎症性疾病,炎症反应的介质也已经被证明可以增加软骨的破坏.最近的研究显示促炎症反应细胞因子IL-1和TNF-α(作用稍次于IL-1)在骨关节炎病程中发挥重要的作用.两者都具有促软骨细胞分解的作用,减少蛋白聚糖胶原的合成和增加aggrecan的释放,还可能会诱导软骨细胞和分泌滑液的细胞生成另外一些炎症介质如IL-8,IL-6,NO和PGE2. 
     IL-1β是一种前体蛋白,必需经过剪切后才具有活性.其剪切酶是IL-1β转化酶(ICE)或caspase-1.ICE的细胞外实验显示它的抑制可以有效的减少骨关节炎病人软骨和滑液中的IL-1β含量. 
     Rudolphi等人研究了pralnacasan(一种口服的ICE抑制剂)在两组大鼠模型(分别为胶原酶诱导的雌性和雄性大鼠)中对骨关节炎骨节损害的疗效,发现pralnacasan治疗可以减少13%--22%的骨关节炎损害.
最近, Goupille等人验证了关节腔内注射IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)治疗疼痛性膝骨关节炎的有效性. IL-1Ra的剂量为0.01mg(相当于安慰剂)和150mg,共14名病人(全部是VAS评分大于300毫米而没有渗出的病人),一个病人服用0.01mg,其他的服用150mg,一个月后,150mg组的症状较0.01mg组有明显的改善 
     6. 4  一氧化氮(NO). 
     NO是软骨细胞在炎症反应中生成的主要分解代谢因子.可诱导的NO合成酶(iNOS)是刺激NO合成的酶之一,过量的NO和它的伴随产物(反应性氧花物ROS)可能与骨关节炎的发病机制有关.1. NO和ROS可以诱导软骨气泡样变(apoptosis) .2.它们可以激活和促进MMP的合成. 3. 它们可以抑制胶原和蛋白聚糖的合成. 4. 它们可以诱导生成与其他自由基(如过氧化氢)结合的位点,增加易感性和易受损性. 5. NO能够增强COX-2的活性而加重骨关节炎的症状.因此减少过量生成的NO可以减轻骨关节炎的症状和延缓疾病的进展.细胞外实验显示iNOS抑制剂可以减少气泡样变的软骨细胞数量和MMP及IL-1Β的生成量.
在Pelletier等人进行的狗(经处理成为Pond-Nuki 前十字韧带型骨关节炎模型)的动物实验中,给予iNOS抑制剂N-iminoeththl-l-lysine,发现治疗组的软骨破坏和骨赘形成明显减少.Van den Berg等人进一步证明iNOS敲除的大鼠对实验诱导的骨关节炎具有免疫力,软骨破坏和骨赘形成均减少. 
     6 .5  基因疗法 
     一开始可以将一段基因转入到特定的细胞位点的技术被用于治疗遗传性疾病时,这种技术就具有治疗普通疾病的潜力了.现在研究的重点是用可以合成保护软骨细胞外矩阵的物质的基因来治疗骨关节炎。 
     因为骨关节炎只是一种局限性疾病--还未发现其有软骨以外的影响—最好应用局部治疗.滑膜和软骨是基因治疗潜在的部位,滑膜基因疗法比软骨基因疗法进展的更快.几种基因载体,包括病毒和非病毒型的,均已被成功的应用.大多数病毒载体都会引起炎症反应,而腺病毒和lentivirus还没有进行临床应用.编码IL-1Ra 和IGF-1的基因也一直是研究的目标.
基因治疗对软骨的作用是双重的: 1 直接影响软骨的修复,2 间接的在基因水平上调节软骨的自我维修和养护的能力.大多数软骨基因疗法采用ex vivo的手段,利用软骨细胞和软骨肉瘤细胞.然而,这种移植细胞只有暂时性的作用,而且在转基因表达之前就已经调亡了.在基因水平上强化软骨细胞和它的祖细胞可以提高移植的存活率,因此移植细胞可以看作是治疗性生物分子不竭的源泉.目前已经进行了两个基因治疗的一期临床实验.两个都是用IL-1Ra治疗风湿性关节炎.两个实验都是用逆转录病毒来转染自体同源的滑膜细胞,这些细胞被注入患病掌指关节,观察一段时间后用外科硅胶替代.两个实验都显示IL-1Ra转基因可以较好的表达而无严重的不良反应. 
     7.  总结 
     经过近几十年的发展,骨关节炎的治疗已由对症治疗发展到可能的对因治疗.但是后者的完全实现仍然需要更多的深入的研究.已经应用的疗法还需要进一步的研究和改善,而对因治疗仍只是襁褓中的婴儿.随着人口的老龄化,骨关节炎将成为未来威胁人类健康的主要问题,所以对症治疗和对因治疗的完善都变的十分迫切。