mg/d, 塞来昔布200mg/d,扑热息痛4000mg/d几种方法的疗效,实施了一个为期6周的双盲随机临床实验,样本为382例骨关节炎病人,在治疗的6周内每天依据标准的评估方法(如WOMAC)进行疗效评价.结果显示, 塞来昔布和罗非昔布的疗效优于扑热息痛,而且具有良好的耐受性. 
     最近, Gibofsky等人也进行了一项为期6周的随机双盲安慰剂对照实验,样本为475例骨关节炎病人,目的是比较罗非昔布(25mg/d)和塞来昔布(200mg/d)的疗效,分别于实验开始时,3周后,6周后对病情进行评估.结果显示,两药的疗效无显著差别,但是都好于安慰剂,两种治疗都有很好的耐受性,两组中因副作用而退出实验的人数比例相似. 
     COX-2抑制剂的心血管方面的副作用越来越引起人们的重视,目前只有塞来昔布和valdecoxib在美国被FDA批准上市,和etoricoxib在英国被批准上市.2004年9月, Merck公司将罗非昔布从市场上收回,因为在一项名为APPROVE的用罗非昔布来预防腺瘤样息肉的实验(用罗非昔布25mg/d治疗曾患直肠息肉的病人预防复发,始于2000年,共治疗分析了2600例病人)中发现服用罗非昔布的患者的血栓形成的发病率比安慰剂组高3.9倍,而且都发生在服用罗非昔布18个月后.目前有关塞来昔布和valdecoxib的心血管副作用也在进行之中. 
     2. 3   皮质类固醇类药物 
     因为大多数骨关节炎病人都是一个或几个关节受累,所以用局部治疗来避免不必要的全身作用在逻辑上是合理的.所以皮质类固醇类药物特别是去炎舒松,甲强龙和氢化泼尼松在过去的50年一直用于治疗改善骨关节炎的症状.由于是关节内给药,特别适用于伴关节渗出的局部炎症.关节穿刺或腔内注射的适应症为结晶引起的关节病, haemarthrosis,无法解释的关节渗出,无法解释的单关节炎,和大量关节渗出.禁忌症为败血症,无法触及的关节,joint prosthesis ,临近骨髓炎,和覆盖软组织感染.大量的渗出会再次发生,又需要再次注射皮质类固醇.虽然现已确信注射皮质类固醇是相对安全的,但是人们仍担心它的可能的副作用,包括长期的关节损害和感染的危险. 
     皮质类固醇类药物通过抑制炎症免疫反应链的几个方面来发挥抗炎作用的:如抑制免役细胞的游走,阻断巨噬细胞向淋巴细胞的表达,抑制炎症免役效应细胞的激活和分化,增加apoptosis of immature and 活化的T淋巴细胞,抑制炎症细胞因子的产生. 骨关节炎病人的糖皮纸激素受体数量减少,使机体对循环糖皮质激素的反应性下降,从而导致后来的关节破坏和软骨的退化(继发于MMP等一些酶的激活),这就为对控制炎症反应的治疗方法的研究提供了理论基础. 
     虽然腔内注射皮质醇对于治疗骨关节炎是有效的,,它的长期效应和安全性现在还不清楚.注射后渗出的发生可能与穿刺注射不准确有关.Gaffney等人做了一项调查发现29%的膝关节注射没有注入关节腔内.1970年,Balch等人对65例4至15年内关节腔内注射过皮质醇的病人进行X线分析,没有发现关节破坏.而且Dieppe等人报告腔内注射过皮质醇相对于安慰剂能够大大缓解疼痛.较近时期, Raynauld等人进行了一个随机双盲实验,69例膝骨关节炎病人分为两组,分别腔内注射皮质醇(确炎舒松40mg/3个月)或盐水,于第一年和第二年进行X光片分析评估,发现皮质醇组有症状改善的趋势,特别是注射一年以后,而且X线分析关节间隙狭窄情况,两组间无差异,这也许可以作为腔内注射皮质醇长期安全性的依据.法国人进行了一个为期6个月随机化多中心对照控制实验,98名膝关节炎病人分为3组,分别给予皮质醇(cortivazol 3.75mg用盐水稀释为15 ml)腔内注射,安慰剂腔内注射,和两药联合灌洗,发现相对于安慰剂组,皮质醇组和灌洗组均有明显的疼痛减轻,但无功能改善.一般疼痛换机缓解的持续时间为腔内注射皮质醇4周,关节灌洗24周. 
     由于腔内注射皮质醇治疗骨关节炎的长期作用仍然不清楚,此种方法只可以短期应用于那些对非药物疗法和其他药物疗法(如镇痛药,NSAIDS和COX-2抑制剂)效果不佳的病人. 
     2. 4  滑液补充剂 
     关节腔内注射透明质酸治疗骨关节炎越来越被人们所接受. 最初透明质酸被Balazs和Denlinger记载是在1960年代静脉内注射用于治疗赛马的创伤性关节炎. 透明质酸是软骨和连接组织的主要成分,是由许多二糖联结成的一条长链多聚糖. 透明质酸使关节滑液具有粘滞弹性,而且有营养因子的作用.人类的一个膝关节中大约有4—8mg透明质酸.其治疗的理论依据是人们发现骨关节炎病人的关节滑液中的浓度下降而多聚糖的链的长度变短.
外源性的透明质酸在关节腔内的停留时间很短,可能是由于关节滑液持续不断的更新的结果.. 透明质酸的半衰期从17小时到1.5天不等,虽然需要更长的时间起效,但是效果持续的时间短于皮质醇.
     透明质酸是从鸡胸骨中提炼或生物化学方法合成出来的.它被分为炎性片段和非炎性片段.非炎性片段用化学方法铰链在一起,目的是为了增加其在关节腔内的滞留时间,提高粘滞弹性,和增强对自由基团的抗反应性. 
     各种透明质酸腔内注射的治疗方法的有效性和耐受性在以下几个临床实验中得到验证. Dougados等人将腔内注射低分子量(500—700kDa)透明质酸与安慰剂比较, Leardini和Jones等人均将其与腔内注射皮质醇比较.并非所有这些实验的结果都是一至的,但是在这三个实验中,发现腔内注射透明质酸可以使疼痛缓解10周到6个月,而且有良好的耐受性,其副作用包括局部红斑,关节疼痛,肿胀,瘙痒,肌肉痉挛,感染以及少数病人会有急性滑膜炎和颗粒渗出(pseudogout). 
     Maheu回顾了比较注射高分子量的透明质酸和注射皮质醇的5个实验(均为期一年),一个实验显示透明质酸有更好的疗效,三个实验显示两者疗效相等,剩下一个实验一开始使用两者联合腔内注射,发现可以延长透明质酸的疗效. Altman和Moskowitz等人进行了一个随机化双盲多中心实验比较透明质酸,NSAID(萘普生)和安慰剂治疗膝关节炎的疗效.其中一组原发性骨关节炎的病人用腔内注射透明质酸五周.治疗后26周统计,47.6%的透明质酸组病人完全或几乎无痛感,而萘普生组仅有36.9%,安慰剂组为33.1%.即使用其他评分方法如WOMAC, 透明质酸的疗效也比其他两组高的多. 
     Raynauld等人进行了一个随机化多中心的实验,目的是研究hylan G-F 20(美国生产的一种透明质酸)的临床治疗效果,样本为255名膝关节炎患者.结果显示hylan G-F 20的疗效用各种方法评价均大大好于安慰剂,包括WOMAC疼痛评分,僵硬和物理运动标准等等. 
     Felson是怀疑透明质酸疗效的学者之一,他回顾分析三个大规模的随机化安慰剂对照实验结果显示透明质酸无明显的疗效. 
     Lo等人对22个关节内注射透明质酸的实验进行了全面的meta分析发现透明质酸相对于关节内注射安慰剂仅有很小的疗效.用Cochrane Q-检验发现这些研究有明显的异质性(P<0.001);当其中三个分析高分子量透明质酸的实验被剔除后, 异质性变的不明显,普尔效应下降.这个meta分析提出了出版偏倚,通过不对称漏斗散点图和阳性的Eger检验提示有关透明质酸疗效的报道被夸大了. 
     总之,腔内注射透明质酸制剂适应于非药物治疗和口服药物治疗无效的病人.在美国仅有两种透明质酸产品---透明质酸钠(意大利的Hyalgan和日本的Supartz)和hylan G-F 20被批准用于治疗膝关节炎相关的疼痛.三种药物都有很好的耐受性. 
     2. 5对症而起效缓慢的药物  
      应用此类药物治疗的特点是起效慢(6—8周)但症状改善持续时间长(可持续到停药后两个月).此类化合物主要是nutraceuticals(强化食物或有益健康的营养补充剂)类,包括葡萄糖胺(或氨基葡萄糖),硫酸软骨素,ASU(avocado/ soybean unsaponifiable)和diacerein..其中葡萄糖胺和硫酸软骨素以及小剂量的ASU近来引起人们很大的关注和争论.使用葡萄糖胺和硫酸软骨素的理由是他们可以使机体储备软骨细胞外矩阵结构的原材料和防止进一步的软骨降解.近来估计这些成分有助于弥补食物中含硫氨基酸的不足, 含硫氨基酸是构成软骨细胞外矩阵结构分子的必须的原料.而ASU可以在细胞外刺激软骨细胞合成. Diacerein,一种纯化的含蒽醌结构的化合物,则具有IL-1抑制剂的作用.
     2.5.1  葡萄糖胺和硫酸软骨素 
     软骨主要由胶原和弹性组织形成矩阵排列和粘多糖(GAG)及蛋白聚糖形成的网络框架构成,这种结构约占软骨体积的98%,软骨细胞仅占2%.粘多糖(GAG)及蛋白聚糖都是持续循环降解,消失,再补充的.粘多糖以keratan sulfate, dermatan sulfate, heparan sulfate, 硫酸软骨素和透明质酸的形式存在于软骨中.葡萄糖胺存在于人类的各种组织参与合成粘多糖, 蛋白聚糖和透明质葡萄糖胺和硫酸软骨素实际含量和标识含量的差别,发现差距很大(实际含量为标识含量的0%---115%).酸.其详细机制还不清楚.葡萄糖胺的结构是一个葡萄糖的第二个碳原子上的羟基被一个氨基取代. 硫酸软骨素,是由重复无分枝的糖链联接到蛋白聚糖上而构成的一种粘多糖,存在于许多组织中,是软骨,皮肤,韧带和肌腱的主要成分.
商品制剂的葡萄糖胺和硫酸软骨素作为补充营养的非处方药,由于FDA未加以规范,很容易买到.其安全性和有效性也因各个生产商的配方不同而不同. Adebowale等人进行了一个分析比较此类商品的 
     Richy等人回顾性研究了葡萄糖胺和硫酸软骨素治疗膝骨关节炎的结构性和症状改善的疗效,从500个以出版的实验报告中筛选了15个做META分析,均为随机双盲平行分组安慰剂对照实验,治疗至少4周,均采用公认的评分标准(如VAS疼痛评分和WOMAC, Lesquene指数,关节间隙狭窄等),共计1775个病人中(1020个用葡萄糖胺治疗,755个用硫酸软骨素治疗)X线分析关节间隙狭窄发现服用葡萄糖有明显的结构上的改善(P<0.0010,而且与安慰剂比较葡萄糖胺和硫酸软骨素均可以明显改善症状.总之, 葡萄糖胺可以有症状和结构的改善,而硫酸软骨素只有症状上的改善.两者都有很好的耐受性,副作用很少. 
     McAlindon进行了另一个META分析,研究了15个随机双盲安慰剂对照实验,每个实验至少治疗4周,评估葡萄糖胺和硫酸软骨素治疗骨关节炎的效果,发现总的效果是明显的,但是如果只用高质量的大规模实验分析则效应减弱.疼痛和功能改善的效应尺度是一致的.大多数实验都是由生产商赞助或主持的,漏斗散点图分析显示有出版偏倚.非同质性检验不明显. 
     Towhee等人也进行了一个META分析,研究了16个实验也肯定了葡萄糖胺的疗效,而且显示葡萄糖胺的耐受性很好,在1000名服用葡萄糖胺的病人中只有14个因为毒性反应而退出实验Leeb和Florent等人也分别做了不同的META分析,都证实了葡萄糖胺和硫酸软骨素治疗骨关节炎的有效性. 
     最后,值得注意的是,一项由美国国家健康学会(NIH)主持的大规模实验(GIAT葡萄糖胺或硫酸软骨素骨关节炎干涉实验) 将于2005年3月得出结果.这个实验是比较葡萄糖胺,硫酸软骨素,两药联合与塞来昔布四种疗法的比较. 
     2 .5.2  ASU(avocado/ soybean unsaponifiable) 
     另一个提及的营养性药物是ASU.ASU在细胞外可以抑制炎症因子IL-1,IL-6,IL-8和MMPs, 可以在细胞外刺激软骨细胞合成胶原.最近一个研究显示ASU可以刺激aggrecan的产生,减少MMP-3的产生和刺激TIMP的产生. 
     Ernst四个研究ASU治疗膝或髋关节炎的临床疗效的随机双盲安慰剂对照实验,ASU的剂量为300mg/d,有一个实验为600mg/d,其中3个实验显示ASU可以改善骨关节炎的症状,虽然唯一的一个长期实验的结果是阴性的. 
     2 .5 .3  Diacerein 
     Dougados等人研究了IL-1β抑制剂对髋关节炎关节间隙狭窄的影响,进行了一个为期3年的随机双盲安慰剂对照实验,病人分别给予diacerein50mg bid 或安慰剂,269个病人中, diacerein组较安慰剂组关节狭窄明显减轻(P=0.042).关节间隙狭窄的发生率分别为50%和60%.但是diacerein组病人无明显的症状改善,而且25%由于副作用而退出实验(大多数是暂时性的胃肠道习惯改变). 
     Pelletier等人实施一个为期16周的随机双盲平行分组安慰剂对照实验,484例膝骨关节炎病例.,分为4组分别服用diacerein 50mg/d, 100mg/d, 150mg/d,和安慰剂.用运动时VAS疼痛评分来评估治疗结果,发现治疗组的疗效均好于对照组,其中100mg/d的疗效最好(与对照组比较),各治疗组之间无显著性差异. 
     2 . 5 . 4  秋水仙碱 
     秋水仙碱,一种植物性生物碱,最初是用来治疗急性痛风的,因为可以与微管蛋白相结合而产生抑制作用,可以减少细胞的分裂和粒细胞的游走.其用于治疗骨关节炎的理由是在骨关节炎的病因学机制中提示焦磷酸钙的脱水结晶参与发病.Das等人进行了一个随机控制实验,39个骨关节炎病人分为两组,均给予皮质醇腔内注射,但分别给予秋水仙碱0.5mg bid或安慰剂bid,为期5个月,在16周和20周时进行VAS评分发现秋水仙碱组的疗效明显高于对照组. 秋水仙碱可能对结晶体诱发的骨关节炎是有效的,尽管仍需要进一步的评估. 

      3    开发中的药物
     改善疾病的骨关节炎药物(DMOADs)是指主要目的不是缓解症状而是通过改变组织和细胞的结构和/或功能来预防和/或逆转骨关节炎的药物. DMOADs包括营养素(如葡萄糖胺和硫酸软骨素)和营养补充药,激素,破骨细胞抑制剂,生长因子,酶抑制剂,细胞因子和NO;基因疗法也属于这个范畴. 
     4.   正在临床实验的治疗方法 
     4. 1  绿茶(茶多酚Epigallocatechin gallate)
绿茶是一种已经使用上千年的饮料和草药,一种普通的茶科植物,它的未经发酵的叶子中含有camellia sinensis. 它的治疗作用是由于含有多酚,大部分是茶多酚(Epigallocatechin gallate).大量的研究证明绿茶的多酚具有抗炎和抗氧化作用.这些特点使其成为心血管病,神经退化和癌症研究的主要药物,只是在最近才开始研究其在骨关节炎病中的治疗作用.IL-1B和NO是强力的分解因子并且参与骨关节炎的病理生理学过程,现已有证据表明茶多酚可以抑制IL-1B和NO的作用. 
     现在有两种机制可以来解释绿茶的治疗作用:抗炎和软骨保护作用. Katiyar, Mukhtar和Haqqi等人的研究表明绿