青霉胺（penicillamine）

    青霉胺是青霉素的代谢产物，其化学名为β，β二甲基半胱氨酸，因其左旋体毒性较大，故临床上使用的是其右旋体青霉胺（D－penicilliname，DPA）。DPA作为一种抗风湿药，主要用于类风湿关节炎及硬皮病的治疗。 

    1．药代动力学 青霉胺的主要药效来自其巯基，而食物中的金属和其他氧化基团可以与DPA的巯基结合并使之氧化，因此尽管DPA口服后能迅速被吸收，但其吸收却受到食物的影响，故应在餐后1.5小时后服用。其他如系统性硬化症及胃肠疾患也影响DPA的吸收。一般口服后45分钟到2小时血浆达到高峰浓度，半减期为0.6小时。游离的青霉胶在血中不会蓄积，但以二硫键与白蛋白结合的青霉胺却能达到相当高的水平，结合型的青霉胺半减期可长达40小时。与白蛋白结合的青霉胺也可进入关节滑膜液，其浓度为血浆中浓度的50％～84％。在不同的组织和器官中青霉胺存留的时间不同，在富含胶原和弹性蛋白的组织中存留较久。大部分DPA在肝脏内代谢，生成半胱氨酸-青霉胺的二硫键复合物或S-甲基青霉胺，从尿或粪便中排出。只有少量的青霉胺以原型从尿中排出。口服青霉胶后，80％在10小时内从尿中排出；但停药后3个月仍能从尿中发现少量的青霉胺。有30％口服的青霉胺从粪便中以混合二硫键化合物的形式排出。青霉胺的临床疗效与其血浆水平间的关系并不明显。

    2．作用机制 青霉脸的作用机制目前尚不清楚，可能与其巯基还原作用有关。青霉胺同有二硫键的化合物发生反应，生成混合二硫键。IgM型类风湿因子是由二硫键相连的互聚体蛋白，青霉胺可使其解离成单个亚单位，促其降解，从而降低类风湿关节炎病人血中类风湿因子滴度。此外，某些淋巴因子本身具有巯基，如白介素-1β，它与α2-巨球蛋白通过二硫键相结合，使其本身受到保护，不易被降解。青霉胺能使结合的白介素-1β解离，使其降解加快。青霉胺无抗炎作用，对B细胞、 CD8+细胞及巨噬细胞功能无抑制作用。在铜离子存在条件下，青霉胺选择性抑制 CD4T辅助／诱导细胞。此外，它还抑制试管内成纤维细胞的增殖，抑制体内新血管的形成，抑制滑膜内纤维血管组织的增殖。青霉胺结合铜后，可抑制细胞内合成前胶原所需赖氨酰氧化酶的活力，从而抑制前胶原的交联和胶原的合成，减缓纤维化过程中的胶原沉积。青霉胺可以使体内清除氧自由基物质的活性提高，可有效地清除炎症时体内产生的氧自由基。  

   3．临床应用 用于治疗类风湿关节炎及硬皮病。类风湿关节炎有关节外表现，特别是有活动性血管炎（涉及皮肤、内脏）者以及有肺间质纤维变、软组织纤维性挛缩者，更多考虑使用本药。DPA起效较慢，一般需4～12周左右，但停药后药效可维持较长时间，甚至数月之久。 DPA为口限制剂，规格为每片125mg，开始剂量为每日250mg，分二次口服，采取"始量小、增量慢（start low，go slow）"的原则，于6～8周或更长时间，渐增至每日 750mg，一般不超过每日1000mg，直至出现疗效或毒副作用为止，以后逐渐减少剂量，以小量（如125mg，每日3次）维持，青霉胺与青霉素结构不同，青霉素过敏者完全可使用青霉胺，不需行皮肤试验。  

   4．不良反应 青霉肤的不良反应较为严重。有20％～30％的病人在18个月内因无法耐受而停药。其不良反应与服用剂量相平行，主要表现在胃肠道、皮肤、肾脏、骨髓等方面，此外尚有一些较为少见的副作用：①胃肠道反应：如食欲不振、恶心呕吐、味觉障碍，常在用药后3周发生，发生率与剂量相关。②皮肤粘膜：皮疹、皮肤区痒、粘膜溃疡最为常见，减少药物剂量可以改善症状。一旦出现罕见的类天疱疮样皮疹则应立即停药。③肾脏损害：15％～20％病人出现蛋白尿，肾活检可见典型的免疫复合物型肾小球肾炎。因此发现蛋白尿即应停药。青霉胺所致的速发型过敏反应偶而可引起急性肾功能衰竭。④骨髓抑制发生率为5％～10％，主要表现为白细胞和血小板减少，严重者可导致再生障碍性贫血。白细胞低于3x109/L矿见或血小板低于100x109／L此即应停药。⑤青霉胺导致的自身免疫性疾病：接受青霉胺治疗的病人血清出现抗着丝点抗体和抗组蛋白抗体较对照组为高。少数病人出现抗乙酰胆碱受体的抗体，而出现重症肌无力，一般停药后可恢复。青霉胺还可导致Goodpasture综合征、多发性肌炎、天疱疮、溢乳和抗胰岛素抗体等。出现上述任一种情况即应停止治疗。