一、etanercept (Enbrel )   

      etanercept(Enbrel)是一种重组TNF-a受体的融合蛋白，有结合并中和可溶性TNF-a的活性。Enbrel由934个氨基酸组成。该融合蛋白与IgG F。段结合使其半衰期延长5一8倍。Enbrel通过皮下注射的方式给药，在血液中与TNF-a结合后使后者失去生物活性。据统计，Enbrel不仅可以有效缓解关节的肿胀，降低C-反应蛋白、红细胞沉降率等急性炎症反应的血清学标记物，而且能够明显提高病人的生活质量。   

      Enbrel成人推荐剂量是25mg，每周2次，采用皮下注射给药。青少年推荐剂量是0.4mg/kg，每周2次，皮下注射。该药必须冷藏于 2一8'C。   

      对26位健康志愿者进行Enbrel 25mg皮下注射单次给药的药代动力学监测，显示En-brel由注射部位缓慢进人血液循环，半衰期平均为4.8天(4.1一12.5天之间)。1周两次给予治疗量可使血液中该药的浓度在3mg/L左右。理论上说，Enbrel与TNF-a形成的复合物可能循正常的肤和氨基酸代谢途径分解，然后经过胆道或泌尿系统进行再利用或排出体外。没有明显的迹象表明，需要依据肾脏或肝脏的损害程度来调整药物的剂量，而且男女病人在用药方面没有区别。1998年，FDA(美国食品与药品管理局)批准Enbrel用于经过一种或多种改善病情药(DMARD)治疗后疗效不明显的中重度类风湿关节炎病人。通过对大量对照试验资料的研究，FDA允许该药作为治疗类风湿关节炎的药物上市。在一项多中心、随机、设安慰剂对照的实验中，分别给予剂量为0.25mg/m2 ,2mg/m2 ,16mg/m2的Enbrel以及安慰剂，结果显示肿胀和疼痛的关节数基线随药物剂量的增加而降低，呈剂量依赖性。75%接受剂量为16mg/m2Enbrel的病人达到ACR20，而安慰剂组只有14%a  .一项89例患者参加的持续 6个月、双盲、随机、设安慰剂对照的试验，目的是评价Enbrel与MTX联合治疗中Enbrel的药效。试验结束时，接受Enbrel与 MTX联合治疗的病人有71%达到ACR20，而分别单独接受 MTX或Enbrel治疗的只有 27%或 50%的病人达到ACR50。在 24个月时，约80%接受 Enbrel治疗的病人仍有临床各项的改善，表明该药作用持久。   

       在一项长达52周、双盲、随机、设安慰剂对照的试验中，632例病史不足3年的早期类风湿关节炎病人分别接受Enbrel或MTX的治疗。受试者被随机分组接受Enbrel 10mg或25mg或MTX(经过8周治疗后MTX很快增至30mg)治疗。2周后不同试验组在疗效上已出现了明显的区别，接受Enbrel 25mg治疗的病人比接受MTX的病人在临床症状改善方面更快。经过 4个月的治疗，比较受试者达到ACR20, ACR50和ACR70的比例，发现接受Enbrel 25mg治疗的病人所占的人数比例较高。治疗12个月后，接受Enbrel 25mg治疗组达到ACR20占72%，而接受MTX治疗组占65% o    2000年，FDA将Enbrel的适应证进一步扩展到有进展性关节破坏的中重度类风湿关节炎病人。与Sharp评分基线基础上预测的关节破坏进展比较，前一试验中的各组病人经过12个月的治疗，关节破坏的进展显著减慢。接受Enbrel 25mg治疗的病人组其关节骨侵蚀的进展明显慢于 MTX组，而关节腔的狭窄两组则无明显区别。在刚人Enbrel治疗组时X线即表现出骨侵蚀的病人中，经过 12个月治疗，其中72%的骨侵蚀没有改变，同样的情况在MTX组为60 。在628例成年病人用Enbrel治疗平均25个月(最长43个月)的过程中，显示该药具有良好的安全性和耐受性。约有17%-28%的病人认为疾病活动达到100%的改善。在最近一项开放性研究和一项双盲试验中，受试者是多关节幼年类风湿关节炎病人，接受Enbrel治疗后病情得到明显改善。  

      Enbrel最常见的副作用是注射部位的反应，但是这种副作用似乎具有自限性。在一份回顾性研究中，对 103例分别患有类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、血清阴性脊柱关节炎、银屑病关节炎、银屑病和炎症性肠病的病人进行了回顾，其中20%接受Enbrel治疗的病人出现注射部位的反应。在对照组中，有49%接受Enbrel治疗的病人出现注射部位的反应。注射部位的反应通常出现在接受Enbrel治疗的第一个月，于注射后的1.2天发生，并且持续3-5天，这种反应大多数无需治疗即可恢复，被划分为轻或中度。注射部位的组织学检查发现有淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的浸润。  

      一份医药市场销售反馈调查表明，在FDA批准Enbrel正式使用后的5个月内，有超过25,000例病人接受了Enbrel的治疗，30例病人并发严重感染，包括几例败血症，其中6例死亡，他们中的大多数合并有糖尿病，或用药前即存在感染，或有慢性、反复发作的感染史。FDA在随后对80,000例接受Enbrel治疗的病人调查中发现，有108例分别出现结核病、卡氏肺囊虫肺炎、疙疹病毒和念珠菌感染。

      肿瘤坏死因子(TNF)参与多发性硬化的发病，而且发现TNF存在于多发性硬化的活动病灶中。虽然Enbrel是一种TNF-a的抑制剂，但据报道Enbrel能够加重已存在或新近发生的多发性硬化、脊髓炎和视神经炎的病情。所以用Enbrel治疗多发性硬化是一件自相矛盾的事情。不过，所有的神经系统病变都是暂时性的，这与使用抗TNF-a有关，一旦停药，上述症状可以得到部分或全部缓解，但是神经系统的病变与Enbrel之间的相互关系尚不清楚。值得注意的是，在未得到进一步的长期资料之前，对有脱髓鞘病变的患者应慎用Enbrel。

      约有16%接受Enbrel治疗的病人出现抗Enbrel抗体，尽管这似乎并不影响Enbrel的作用。发现有11%的病人抗核抗体阳性，有巧%的病人抗ds-DNA抗体阳性。据报道，在使用Enbrel治疗过程中有4例女性患者出现系统性红斑狼疮(SLE)的症状和体征，停药后 SLE的症状也随之改善。虽然Enbrel尚无免疫抑制的迹象，但是药厂在药物的包装中警示— 使用抗TNF-a会影响宿主防御感染和恶性肿瘤的能力。来自国际健康机构 SEER的资料显示，使用Enbrel发生实体肿瘤的几率与对照组人群相似。此外，Enbrel被指定为B类妊娠服用药物。曾报道一位类风湿关节炎病人在接受了一年多的抗 TNF-a治疗后，经过排卵、子宫内受精、正常妊娠，最终独立分娩了一个健康的婴儿。  

      Enbrel为银屑病关节炎以及银屑病病人提供了一种控制疾病的新的治疗选择。一项旨在评价Enbrel的疗效和安全性、有 60例银屑病关节炎和银屑病病人参加的、持续 12周、随机、双盲、设安慰剂组对照的试验显示，26例(占87%)接受 Enbrel治疗的病人达到 PsARC，而安慰剂组只有7例(占23%)。另外，在Enbrel治疗组和安慰剂组各有 19例明确诊断为银屑病的病人，比较其对银屑病的疗效，5例(占26 )接受Enbrel治疗的病人符合PASI标准，达到75%的改善，相比之下，安慰剂组无一人达到标准。   

      现有研究人员将 Enbrel用于治疗其他一些免疫病。目前正在进行一项随机、双盲试验，用以评价 Enbrel治疗韦格纳肉芽肿的疗效。希望Enbrel和其他抗TNF-a药物对血管炎、葡萄膜炎和风湿病其他关节外症状的治疗有帮助，同时不出现目前治疗过程中的副作用。

   二、Anakinra   

      类风湿关节炎中软骨与骨的损伤以及由此引发的关节破坏，在一定程度上是通过蛋白水解酶如基质金属蛋白酶(matrix metallopro-teinases, MMP)和炎症介质如前列腺素 E2(prostaglandin E2, PGE2)降解细胞外基质造成的。IL-1和TNF-a诱导产生MMP和PGE2 0TNF-a抑制剂在类风湿关节炎治疗中获得的成功，已经在临床上得到了充分的证明。与TNF-a主要出现在RA早期阶段不同，IL-la和IL-1(3在RA发病后很长一段时间内都存在。由此推断，IL-1拮抗剂对RA各阶段的治疗都应有效。已证实，在RA中，IL-1对骨的吸收和软骨的破坏起关键性作用，同时对活化的T淋巴细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和滑膜细胞有重要作用。   

      IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)天然存在，来源于RA的滑膜。在一定程度上，IL-1Ra通过与IL-1受体高亲和力的结合从而调节 IL-la和IL-1R，但是高于细胞表面IL-1受体 10一100倍的 IL-1Ra仅能抑制 RA滑膜 IL-1活性的50 。然而，RA滑膜产生 IL-1 Ra的实际数量大约是 IL-1的1.2一3.6倍，这提示在 RA中IL-1Ra的数量不足。上述这些为 IL-1Ra治疗RA提供了理论基础。   

      Anakinra是一种通过重组 DNA技术利用大肠杆菌的发酵作用获得的IL-1受体拮抗剂。它不同于人类自然形成的IL-1Ra，因为在它的氨基端增加了一个蛋氨酸残基。Anakinra最初是作为治疗败血症的药物，但是一些重要临床试验的失败表明，它并不能减少败血症的死亡率。此后被用来单独治疗类风湿关节炎。一项有175例病人参加的有关 Anakinra初始剂量范围和用药次数的7周试验显示，根据ACR几项改善标准，每天注射 IL-1Ra比每周注射的疗效要好。在一个持续24周、多中心、随机、设安慰剂组对照、双盲的试验中，将472例病人编为4个治疗小组，分别是每天注射 Anakinra30mg,75mg,150mg和安慰剂。经过24周的治疗，接受每天注射150mg Anakinra的病人，有43%符合 ACR20标准，有 44%符合 Paulus标准。在所有6项临床指标测定中(包括关节肿胀的数目、医生对疾病活动性的评价、患者对疾病活动性的评价、关节压痛的数目和晨僵持续的时间)，根据上述两个标准评价，治疗组的病人都优于安慰剂组(P值分别是 0.014和0.0003)。在第二个24周的治疗中，治疗组病人的上述临床指标继续有所改善。   

      不过，根据Larsen积分和受侵蚀的关节数评价关节放射学的进展表现，治疗组明显不如安慰剂组。用Genant和Sharp积分分析放射学表现，治疗组与安慰剂组结果相似。   

      自从MTX和etanercept或infliximab联合治疗那些病情活动或单独使用MTX病情仍有进展的病人取得成功以来，一项用于评价MTX和Anakinra联合治疗 RA的试验正在进行，共有419例中重度类风湿关节炎病人(疾病持续6个月或更长，最长的病史有 12年)参加，所有参试者在整个试验中保持使用稳定剂量的MTX 3个月，将他们随机分为6组，分别给予安慰剂、AnakinraO.04mg/(kg·d),0.lmg/(kgd)、0.4mg/(kg·d)、1.Omg/(kg·d)和2.Omg/(kg "d)。观察疗效的主要终点指标是在用药第12周各组达到ACR20人数的比例。在第12周时，根据达到ACR20判断，Anakinra五个不同剂量组分别加MTX联合治疗比安慰剂组加MTX更明显的反映了剂量一疗效的关系。而且在第24周达到的治疗效果与第 12周基本一致。从治疗组的每个病人身上也可以观察到相似的改善疗效。   

      Anakinra已经通过FDA的认证，批准用于治疗经过一种或多种改善病情药(DMARD)无效的类风湿关节炎病人，推荐剂量是100mg/d,采用皮下注射的方式给药。尽管理论模式认为，随着IL-1Ra剂量的增加，可以加强对IL-1的抑制程度，但是在实际应用中，这样做并没有产生更理想的疗效。   

      临床试验表明病人对Anakinra有很好的耐受性。最常见的副作用是注射部位的反应。不过通常表现轻微并且范围局限。对于大多数病人来说，经过大约2周的治疗，这种反应会逐渐消失。在欧洲进行了单独使用Anakinra治疗的研究试验，在Anakinra 150mg/d治疗组中约有5%的病人因为注射部位的反应而中途退出治疗。在 MTX和Anakinra联合治疗试验中，有7%使用Anakinra 1.Omg/kg组的病人和10%使用2. Omg/kg组的病人也因上述原因退出治疗。在治疗过程中肌Iff清除率和肝功能检查未见异常。单独用Anakinra或与MTX联合使用引发严重感染的危险性较低，这方面与TNF-a抑制剂比较，结果较为满意。从一份有920例病人参加的调查中可以看到，使用Anakinra治疗超过6个月的病人患严重感染的几率是 1.8%，而服用安慰剂治疗超过 6个月的病人患严重感染的几率为0.6%。这些感染包括原发性细菌感染，比如蜂窝织炎、肺炎和骨关节的感染，而病毒、真菌、分枝杆菌或机会感染并没有增加。使用Anakinra后没有出现免疫抑制、中性粒细胞减少和恶性肿瘤增加的证据。在一项有 58例病人参加的研究中，给予Anakinra和Etanercept联合治疗24周，出现严重感染的几率为7%，其中两例分别是肺炎和蜂窝织炎，但是应用抗生素治疗后痊愈。有2例出现中性粒细胞减少。通过此研究得出，为慎重起见应该尽量避免联合使用Anakinra与TNF-a抑制剂。