一、针对Cd4+TT细胞的治疗   

      分子水平的研究结果发现，细胞因子网络作用失衡在类风湿关节炎的发病中起着关键性作用;而细胞研究水平发现，Thl细胞产生应答在RA的启动和急性期发挥决定性作用，Th2应答在疾病的恢复期发挥作用。虽然Th介导的应答在RA发病中的作用还没有被完全搞清楚，但动物实验研究表明抑制T细胞的作用可以改变疾病的后果。基于此研究，开发了系列抗淋巴细胞药物，用于类风湿关节炎的实验治疗。

      1.来氟米特   

      来氟米特是一种新型的免疫抑制剂，通过选择性抑制活化T淋巴细胞中二氢叶酸还原酶的活性而抑制嗜咤的合成，该药物能够抑制T淋巴细胞增殖。在类风湿关节炎患者发病早期中，Thl细胞处于过度活化状态，因此，来氟米特通过抑制其活化而发挥治疗作用。预实验结果表明来氟米特不仅可以替代MTX成为治疗RA的一线药物，而且可以与 MTX联合应用治疗对于MTX单一治疗效果不理想的患者。来氟米特起效快，通常在开始治疗后4个星期有效，能明显抑制病情的发展。

      2.抗CD4抗体  

      现在正在探索的另外一种治疗方案是改变T淋巴细胞应答，尤其是 CD4十T淋巴细胞应答。抗CD4单克隆抗体(anti-CD4 McAb)是针对CD4十T细胞的，这些细胞通过促进细胞和体液免疫应答而在RA的启动过程中发挥重要的作用。抗 CD4 McAb可能通过以下几种机制发挥作用:清除T细胞发挥免疫抑制剂的作用;阻断抗原呈递细胞与CD4 + T之间的相互作用而抑制依赖II类组织相容性抗原的反应。最初应用的鼠源性抗体具有免疫原性，现在用于临床研究的抗体为嵌合抗体或人源化抗体，它们的免疫原性较低。早期应用抗CD4嵌合抗体的研究结果表明:用抗 CD4嵌合抗体后，RA患者血液循环中CD4 + T的数量快速持久下降，而滑膜液中T细胞数量并没有相应下降。因此，这些研究结果表明，临床疗效不显著，而引起致命性感染的风险较大。现在正在研制人源化的抗体，以减少其免疫原性，希望能够抑制相关T细胞的功能，减少对外周血液循环中T细胞的清除作用，这种抗体又被称为非清除性抗CD4 McAb，正用于RA患者的治疗，预实验结果令人鼓舞。目前在对类风湿关节炎的治疗中，由 Centocor公司开发的嵌合型抗CD4抗体Centara和Ceb TNF分别进人I期和II期临床研究，由Smithkline Beecharm公司开发的抗CD4抗体SB210396在对类风湿关节炎的治疗中也进人n期临床研究。   

      3.治疗性DNA疫苗   

      治疗性疫苗是指在已感染病原微生物或患某些疾病的机体中，通过诱导机体的特异性或非特异性免疫应答，以达到治疗或防止疾病恶化的制品。治疗性疫苗分为非特异性、细菌型、病毒型及裸核酸型等多种，这些疫苗在感染性疾病的治疗中取得了明显疗效。近年来，治疗性DNA疫苗在自身免疫病的治疗研究中取得了一定疗效。实验性自身免疫性脑炎小鼠是一种由Thl细胞介导的自身免疫病，用针对致病性基因产物的单克隆抗体或用致病性TCRV区的抗原决定簇合成肤免疫小鼠，均有治疗作用。将致病基因的裸DNA免疫小鼠后，可使动物不再发病。这一结果显示，在自身免疫病中，DNA免疫可使 Thl类免疫应答向Th2类免疫应答转化，起到治疗作用。如上所述，Thl型细胞介导的免疫应答在类风湿关节炎的发病期和急性期发挥重要作用，因此，与实验性自身免疫性脑炎的治疗相似，治疗性疫苗在类风湿关节炎等自身免疫病的治疗中有潜在的应用价值。

   二、血管活性小肠肤   

      RA是一种慢性自身免疫性疾病，但现在还没有发现特异抗原或致病剂，因此越过致病抗原，通过调整细胞因子之间的平衡，可能代表一种新的RA治疗方案。如上所述，与传统抗风湿药物相比，可溶性TNF受体、抗TNF抗体、IL-l0,IL-1Ra等的疗效更好。Thl /Th2型细胞因子之间的平衡在自身免疫性疾病的调控过程中发挥重要的作用。研究表明，RA主要为Thl细胞介导的自身免疫性疾病;相反，Th2细胞介导的反应能够缓解疾病的严重程度，促进疾病恢复。   

      血管活性小肠肤(vasoactive intestinal pep-tide, VIP)是存在于淋巴组织微环境中的一种神经肤，有广谱的生物学功能，能够调控天然免疫和适应性免疫，并有重要的抗炎功能。另外，VIP能促进Th0细胞向Th2细胞分化，上调抗原呈递细胞尤其是巨噬细胞表面共刺激分子B7.2的表达，下调巨噬细胞 IL-12的产生，从而减少 Thl细胞分泌 IFN-y，抑制 Thl应答。关节慢性炎症与调控性细胞因子和促炎性趋化因子等多种因素有关，VIP不仅能明显下调包括TNF-a, IL-6、IL-1p, IL-12、IL-18、一氧化氮及多种趋化因子在内的多种促炎性物质的产生，而且能显著上调IL-10, IL-1Ra等抗炎性细胞因子的产生，另外，VIP还能够抑制关节炎滑膜组织中纤维母细胞样滑膜细胞的增殖，并抑制其产生 IL-6, IL-8, MMP-2。与针对单一细胞因子的中和性抗体或可溶性受体相比，VIP对多种致炎物的产生具有广谱的抑制作用，并能特异性抑制Thl细胞的作用，因此治疗效果更好。总之，VIP能明显减少 CIA小鼠受累关节的数量，推迟疾病的发生，缓解症状，并能阻止关节的损伤，自身免疫和炎症反应也明显减轻。   

      目前在小鼠的实验模型中，尚未发现明显副作用。然而，能否将VIP成功运用于人类类风湿关节炎的治疗，还取决于其治疗剂量。预实验结果表明，低剂量的VIP即有很好治疗效果，虽然每天或隔天用 VIP才能取得最好的治疗效果，但是在发病初期，注射一次VIP可使许多患者免除疾病的发生;如果在发病后注射VIP，也能明显缓解病情，起到抗风湿药物的治疗作用。因此，VIP及其类似物是一种很有潜力的治疗类风湿关节炎、慢性炎性疾病及自身免疫病的新药。

   三、骨髓移植

      类风湿关节炎是一种严重的疾病，需要抑制免疫系统的功能来挽救患者的生命和重要脏器的功能，但由此所导致的骨髓抑制是该疗法的重要限制因素，现在可以用超量的免疫抑制剂如环磷酞胺，然后用造血干细胞移植来挽救患者的生命。目前，干细胞移植对RA的治疗效果尚不得而知。在骨髓移植的过程中，可以清除有自身攻击性的免疫细胞，重建免疫系统。对RA患者进行骨髓移植的筛选是十分严格的，但是筛选标准还没有最终确定，可能用于顽固性RA的治疗。虽然，预实验的结果还比较令人振奋，目前，尚需要考虑以下问题:选取合适的患者进行骨髓移植;年老体弱患者的死亡率;治疗后长时间疾病的复发率;移植前，移植物的处理;移植后，每周用少剂量的MTX稳固病情。