改变病情-药(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)曾经被作为治疗RA的二线用药，而对 RA病人应该尽早进行DMARDs治疗已经成为目前风湿病学界的共识。此类药物包括甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶、抗疟药、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A、霉酚酸醋、雷公藤，近年开始使用的来氟米特也被包含在此类药物之中。

一、甲氨喋呤

　　1.对甲氨喋呤治疗类风湿关节炎的认识过程   

　　甲氨喋呤(MTX)于20世纪 40年代首先被Seeger合成，最初用于治疗肿瘤。不过该药在风湿病中的应用迄今也已有50年。尽管MTX用于治疗RA的机制尚未完全明了，但是目前普遍认为它是最有效的DMARDs类药物，其在RA治疗中的价值也越来越受到重视，以至于摆在临床工作者面前的问题不是要不要使用 MTX，而是为什么不用MTX 。

　　1972年，Hoff meister第一个报道了小剂量MTX治疗RA的效果，对78例病人长达15年的治疗追随中，45例病人(58%)取得显著疗效，其中28例病人获得“完全缓解”。自此，MTX治疗RA的临床观察迅速开展。1984和1985年，陆续发表了四个对照研究的结果，结果显示:治疗组病人的关节肿、痛明显改善；②治疗组病人的晨僵平均改善46%；③治疗组病人的ESR平均下降15%。

　　很多学者将MTX和其他二线药物对RA的疗效进行比较，没有发现有哪一种药物优于MTX。无论在对症状的改善或不良反应的发生率方面，MTX都优于硫唑嘌呤。肌注的金制剂和MTX有相同的疗效，但金制剂的毒性要大于MTX。金诺芬和环孢素A的疗效也不及MTX。MTX和来氟米特的疗效相同，但后者价格较贵。目前普遍认为MTX是DMARDs中单个使用最有效的药物。  

　　一项对26例RA患者长达130个月的观察显示，使用MTX后病情均有显著的改善，6个月后疗效达到最大，12个月和130个月时的疗效没有显著的差别。其中10例患者在130个月疗程结束时，其临床疗效仍然可以维持。50%的患者可以停用皮质醇，33%的患者可以不服用NSAID类药物，并且发现MTX比其他二线药物的耐受性要好得多。美国Scully对124例RA患者用MTX治疗5年后的回顾性分析表明，31%的病人能持续接受MTX治疗而且有临床受益。大多数病人中断治疗的原因是因为药物的副作用，而不是因为其缺乏疗效，虽然大部分病人会出现不良反应，但都较轻，多数只需调整剂量即可缓解。   

　　2.甲氨喋呤的剂量和用法   

　　对于不同的病人，最佳的MTX剂量是不同的，即便同一病人在不同阶段，所需的MTX剂量也有所差别。理想的用药剂量是疗效最大而毒性最小。现在多数风湿病学者均主张MTX单剂量每周给药一次，初始剂量为7.5mg/周，如果不良反应较大，剂量可以减少。如果无明显不良反应，则根据情况逐渐增加2.5～5.Omg/周，直至病情得到控制，或者因毒副反应而不能耐受为止，一般4～12周起效。尽管目前对于 RA最佳的MTX剂量还不明确，临床多数应用7.5mg/周～20.Omg/周，大多数病人需要10.Omg/周～20.Omg/周，部分病人需25.Omg/周，甚至更大剂量才能有较好的疗效。大剂量(30mg/周～50mg/周)的使用也被尝试过，但临床报告很少，有待进一步研究。临床症状控制满意后，MTX可以逐渐减量。国外也有将每周用药改为每两周用药维持疗效的报道。MTX的疗效呈剂量相关性，其毒性也同样如此，理论上大剂量应可以取得较好的疗效，但病人往往不易耐受。   

　　MTX给药途径有口服、皮下注射、肌内注射和静脉给药。无论哪一种给药途径，都应该每周单剂量给，以避免毒性。口服给药比较方便，但吸收不如注射途径稳定。如果患者对增加口服剂量后疗效反应仍不理想，可以改为皮下或肌内注射，但此时应注意药物的毒性反应，因为改为注射途径后，可能会增加药物吸收从而增高不良反应的发生率。关节腔内注射MTX并未显示很好的效果。   

　　3.补充叶酸的意义和方法   

　　补充叶酸可以减轻或预防MTX的粘膜损害、胃肠道反应和全血细胞减少等不良反应。叶酸的服法每天或每周给药，口服lmg/d即可以减轻MTX的毒性而不影响其疗效。有人试用5.Omg/周至27.5mg/周大剂量的叶酸，发现并不比小剂量显示更多的优越性。亚叶酸也可以用来减少MTX的毒性。在 MTX代谢半衰期内给予亚叶酸将降低MTX的疗效，所以叶酸类制剂应在MTX给药24小时后服用。但到目前为止，所有补充叶酸的给法对于防止或缓解MTX的毒性都不能100%有效。已知RA患者可以缺乏多种维生素和矿物质，患者的贫血可能是多种因素引起的，所以应该告知病人须注意饮食平衡或推荐每天补充复合维生素及400tg叶酸。国外对补充亚叶酸的剂量和策略进行的多中心大型临床研究提供了可供参考的临床经验。他们的建议是:1)亚叶酸开始剂量:①如果MTX剂量是5.0～12.5mg/周，则在MTX给药后一天给予单剂量亚叶酸2.5mg/周。②如果MTX剂量是15～30mg/周，则在MTX给药后一天给予单剂量亚叶酸5.Omg/周。2)对MTX毒性反应的处理:①轻度反应时:将MTX减量2.5mg/周，使用上面推荐的亚叶酸剂量直至反应解除，一旦副作用解除，仍以原方案治疗；②中度反应时:停止MTX使用，直至反应缓解。反应缓解后，以低于原MTX剂量5.Omg/周重新开始治疗，如果以前没有补充亚叶酸则补充之。如果已服用亚叶酸，则可将其剂量增加2.5mg（MTX < 15mg，使用5.Omg亚叶酸；MTX > 15mg，使用5.Omg亚叶酸，如有必要可加至7.5mg和1Omg）。如果2-3周后副作用没有复发，则可按原方案治疗；③重度反应时：如果毒性反应很重，以至于威胁生命或需住院治疗，则停用MTX而用亚叶酸解毒。一旦毒性解除，重新评估病人状况。如果MTX使用是必要的，则按照上面中度毒性的处理办法进行，而且对病人进行密切的监测。   

　　4.甲氨喋呤与其他 DMARDs药物的联合治疗   

　　RA治疗的最终目标是阻止骨质的破坏进程，改善已经破坏的骨质。MTX可以减慢骨破坏的进展，但对于缓解骨质的破坏并不是一个理想的药物，因此很多学者主张DMARDs药物联合使用。由于MTX是单独使用最有效的药物，因此应成为联合用药的核心。MTX+环孢素A联合治疗的结果显示比两种药单独使用疗效都要好，尽管合用后血肌酐水平轻微上升，但总体耐受性很好。环孢素A初始剂量是2.5mg/(kg'd)，根据临床反应可以每4周增加0.5mg/kg，最终剂量比单用要小。不过使用过程中应注意肾功能的监测，如果肌酐上升超过30，应减少环孢素的剂量。MTX+柳氮磺胺吡啶，MTX+硫唑嘌呤，MTX+羟氯喹+柳氮磺胺吡啶也均显示疗效优于单独用药，对 MTX反应不理想的病人亦可有效。新近发展的生物制剂也被用来和MTX联合使用，如Etanercept(TNF-a特异性抑制剂)联合 MTX，或 Infilximab(抗TNFa单克隆抗体)联合MTX。研究表明短期的疗效令人满意。来氟米特(leflunomide )是一种新型免疫调节剂，通过抑制嘧啶的合成而发挥治疗作用，短期研究发现与MTX合用后，疗效增强而副作用不增加。理想的联合用药应该是增加疗效同时减少副作用，由于缺乏长期大宗病例的观察研究，各种联合方案的有效性和安全性还需要进一步评估。

　　5.甲氨蝶呤的副作用   

　　MTX的副作用较多，包括胃肠道症状、肝和肺损害、血液学异常、对生殖的影响、脱发、皮肤反应、中枢神经系统毒性及对骨质的影响等。Day等人分析MTX相关不良反应的病例，将药物的副反应归纳为四类:A类为剂量依赖性(如胃肠道毒性)；B类为特异性反应(如MTX肺炎)；C类为长程治疗相关性，可以根据药物总剂量预测(如肝毒性)；D为延迟效应，即便停药后也会发生(如 MTX在怀孕前三个月引起的副反应，包括致畸)。   

　　(1)胃肠道反应：胃肠道反应是MTX治疗过程中最常见的副作用，也是最容易导致MTX减量甚至停药的原因，包括食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良和体重减轻等。大多数病人这些症状都比较轻微，多在给药后短时间内出现，将MTX剂量减少、使用外周途径给药或补充叶酸都可以减轻症状，并且随着MTX使用时间的延长，病人可以逐渐耐受。   

　　(2)肝毒性：在大剂量氨基蝶呤和MTX引入治疗白血病后不久，肝脏纤维化和肝硬化的发生就见诸于报道。20世纪60年代，在使用小剂量MTX长时间治疗银屑病时也发现可以诱发肝硬化。肝组织学检查显示，接受MTX治疗的RA病人的肝脏会发生非特异的病理改变，包括:巨泡性脂肪变性、核变异、肝门区非特异性炎症浸润、局灶性肝细胞坏死、局灶性纤维化和肝硬化。但同时也发现RA和银屑病患者在MTX治疗前就可以出现相似的变化，并且酗酒、肥胖、衰老、糖尿病和一些未知的因素也能造成肝脏损害。由于上述复杂的因素，将肝脏所有的异常改变都归咎于MTX显然也是不合理的。MTX引起肝脏损害的原因还不很清楚，一些学者认为MTX可以激活贮脂细胞，引起胶原沉积，与酒精共同作用时尤为显著。有些学者报告，长期使用 MTX后会引起肝脏和其他组织中MTX和MTX-glut-7的累积，他们推测对叶酸代谢的抑制是引起肝细胞损害的原因。   

　　虽然MTX有较多的不良反应，不过，长期接受MTX治疗的RA患者发生严重肝脏疾病的机会是很小的。一项回顾性的研究表明，轻度肝纤维化的发生率是3%～35%，中度至重度肝纤维化发生率是0%～10%，肝硬化发生率是0%～2%。对MTX治疗前后肝活检的比较也得到了相似的结果：MTX使用累积剂量在1,200～2,600mg时，轻度肝脏纤维化的发生率是0%～52%，严重肝脏纤维化和肝硬化的发生率是0%；5年后严重肝脏疾病的发生率低于1/1,000。

　　尽管MTX引起的肝毒性发生率低，也有MTX所致的严重肝损害病例的报道。大多数有严重肝损害的患者常常伴有其他危险因素。与肝组织发生异常改变相联系并且独立于MTX的危险因素包括:① 强相关因素:酗酒、既往肝病史、肾功能不全；② 可能相关因素：MTX治疗时间超过2年、MTX累积剂量超过1500mg、以往用过砷剂、肥胖伴有糖尿病；③潜在的相关因素：MTX每周剂量超过25mg、肥胖、糖尿病。④ 杂合的：抗胰蛋白酶缺乏、Felty综合征、曾经接受维生素A治疗、合用NSAID药物、与环抱素A合用。 

　　1994年，美国风湿病学会发表了对接受MTX治疗的RA患者肝功能监测的指南。指南推荐，对有酗酒史、慢性乙肝或丙肝患者、无法解释的持续血清转氨酶升高者应进行肝活检。所有病人均应每4～8周常规进行血清转氨酶、白蛋白检查。血清肝酶持续升高12个月或RA病情已控制的病人出现白蛋白低于正常时，应进行肝活检。他们强调，低频率的实验室检查会遗漏对肝酶异常的及时发现，任何程度的AST升高都应引起重视。对此指南的评估表明，它的特异性是82%，敏感性是80%，阳性预测值只有27% 。

　　应用美国风湿病学会指南时应注意几个问题:①恰当的病人选择很重要，对于一些潜在的危险应予以充分的注意；② AST和ALT任何程度的升高都应注意，肝酶和白蛋白的检查间隔不可超过8周；③低蛋白血症常常说明RA活动性的增加而不是 MTX肝毒性所致，肝病引起的低蛋白血症提示肝功能很差。当低蛋白血症的原因不明确时，肝脏超声检查可能有所帮助，大部分情况下，肝脏超声正常可排除严重肝病；④ MTX引起严重肝病时血清AST不一定升高，另外此指南对于MTX每周剂量超过25mg和总量超过log的病人可能不太适用。所以，对此指南不可过分依赖。

   
　　为了减少MTX对肝脏的毒性反应，推荐每周而不是每天使用 MTX。理论上，外周给药途径可以避免肝脏的首过效应，比口服给药相对安全。然而这一点并没有足够的证据支持，尤其因为MTX有显著的肠肝循环，胆汁中的浓度较高。很多学者建议在 MTX治疗过程中补充叶酸或亚叶酸，如Shiroky等报道补充亚叶酸可以使60%肝酶升高的病人出现酶的降低，提示肝酶升高可能是叶酸缺乏所致，亚叶酸具有保肝效应。减轻MTX对肝脏毒性反应的最佳叶酸剂量还不很清楚，很多临床工作者使用与 MTX每周剂量等量或 1/2、1/4量的叶酸，在MTX服用后12～24小时服用。  

　　(3)肺损害:RA患者使用MTX时，可以出现肺损害，有时非常显著而且致命，应引起临床工作者的足够重视。MTX相关肺损害有5种临床类型：①急性间质性肺炎；②间质纤维化；③非心源性肺水肿；④胸膜炎和胸膜渗出；⑤肺结节。其中最常见的是急性间质性肺炎。由于RA本身亦可以引起肺间质纤维化，故有时区分肺间质纤维化是否由MTX所致相当困难。对伴有肺疾病的病人使用MTX都应谨慎，一旦在治疗过程中出现肺间质纤维化，只能停药并追随观察。非心源性肺水肿和胸膜炎并不很常见，仅见于大剂量MTX治疗肿瘤时，但亦有在RA中出现的可能性。肺结节的发生也相当少见。曾经有过MTX治疗RA后迅速出现肺结节的报道，临床表现为咳嗽和气短,MTX停药后症状缓解而结节仍存在。 

　　MTX相关肺损害的典型临床经过为亚急性病程，干咳、气短和胸部不适是最主要的症状，还可有发热、疲劳感、呼吸急促和呼吸困难等。咳痰多因合并感染；胸部不适经常是由于胸膜病变或呼吸窘迫所致。从MTX使用到出现肺损害之间的时间不定，从1周到480周均有。开始出现肺损害时，MTX的总剂量在7.5mg到3,600mg。没有一个临床症状对诊断MTX相关肺损害是特异的，应对治疗过程中出现的任何新情况保持警惕，如果治疗不及时可威胁生命。影像学检查对评估和诊断MTX相关肺损害非常重要。正常的胸部影像学可排除MTX所致的严重的肺损害。MTX相关肺炎的最典型的影像学表现是双侧间质和肺泡浸润，尤其在双侧肺底，这种表现被认为是肺泡和间质的病理改变。MTX相关肺损害的特征病理改变有4种，分别是：间质性肺炎、细支气管炎、巨核细胞集聚和间质纤维化。间质炎症的主要细胞类型是淋巴细胞，多形核白细胞偶尔可见，还有巨核细胞形成肉芽肿，嗜酸性粒细胞浸润，2型肺泡上皮增生和发育异常，也可见肺水肿和肺泡渗出，甚至进展到弥漫性肺泡损害。

　　MTX相关肺炎的诊断并不容易，需结合临床和实验室检查综合分析。有下列三个诊断标准可供参考:   

　　Carson标准(1987年)：① 临床表现符合超敏反应；②胸部X线片显示有浸润影；③ 排除肺部感染或其他病变；④ 病理改变符合药物所致的肺损害。凡4项中符合3或2项者，分别为很可能或可能是MTX所致的肺损害。   

　　Searle标准(1987年)：① 急性气短。②体温高于38.0摄氏度；③呼吸急促，超过28次/min，伴有干咳；④ 影像学显示肺间质和肺泡有浸润征象；⑤周围血白细胞计数砚15×109/L；⑥血和痰培养均阴性；⑦肺功能检查显示限制性功能障碍合并弥散功能下降；⑧ 正常条件下血氧< 66mmHg；⑨肺活检病理改变符合细支气管炎或间质性肺炎，而且没有致病性微生物的证据。凡9项中符合6项以上者可以肯定，符合5项或4项者分别为很可能或可能是MTX所致的肺损害。   

　　Kremer标准(1997):主要标准：①病理证实为超敏性肺炎(无致病性微生物的证据)；②有肺间质和肺泡浸润的影像学证据；③血和痰培养均为阴性。次要标准：①气短少于8周；②干咳；③ 室内空气条件下，血氧饱和度<90%；DLco占相应年龄预测值的70%；⑤周围血白细胞计数<15×109/L。凡符合主要标准①，或主要标准②、③加次要标准中的3项者为肯定，符合主要标准②、③加次要标准的2项者为很可能是MTX所致的肺损害。   

　　这些标准已被用来评估和比较具有MTX相关肺炎的病人，调查与此相关的危险因素，但它们的敏感性和特异性还不明确。有的病人具有明确的MTX相关性肺炎，但并不符合诊断标准；亦有的病人肺部病变不是由MTX引起的，却符合诊断标准。还没有研究来调查这三个标准是否等价。所有的标准都是非特异的，最重要的标准应该是开胸或经支气管镜肺活检的特征病理改变，影像学所示的弥漫性间质或肺泡浸润，及肺部细菌学的阴性发现。  

　　对MTX相关肺炎的处理必须个体化，一般来讲包括三方面，即MTX停药、支持治疗和糖皮质激素的运用。有的病人停用MTX后，症状可得到缓解，有的病人效果不大；有的病人需永久停药，有的病人症状好转后仍可继续使用。支持治疗主要是呼吸支持，包括辅助呼吸等。糖皮质激素可以加快MTX相关肺炎的恢复，尽管有的病人不用糖皮质激素，仅仅将MTX停药就可获得完全缓解。糖皮质激素的用法多主张泼尼松至少60mg/d，症状缓解后2一4周内减量。还没有激素减量过程中肺炎复发的报道。病人需要氧气支持和有明显的肺间质和肺泡浸润是应用激素的强指征。没有证据表明补充叶酸或亚叶酸可以缓解MTX相关性肺炎。  

　　MTX相关肺炎的发生率很低，约为2.1%～5.5%。多数MTX相关肺炎都可完全治愈，小部分病人遗留永久性肺损害，有的可以并发感染等其他合并症，从而引起死亡。在MTX治疗之前应了解病人的肺部情况。另外，应提醒病人在应用MTX期间对发生的肺部症状要有足够的重视，及时就诊，以期早期诊断，早期处理。  

　　(4)血液学异常:血液学的异常包括白细胞减少、血小板减少、巨幼细胞性贫血和全血细胞减少。在MTX治疗的RA患者发生率小于5%。临床上明显的全血细胞减少发生率大约在1%～2%。发生血液异常的危险因素包括：肾功能不全、透析、叶酸缺乏、年龄增长、急性病毒感染、饮酒、低蛋白血症和合用丙磺酸、磺胺等其他药物。平均红细胞体积(MCV)的明显升高可以作为血液学异常的提示，但有的学者认为红细胞体积分布(RDW)的范围变化先于MCV的变化，对于预示血液异常更早，更可靠。当MCV异常增高时，检查红细胞内叶酸和维生素Bit也是必要的。因MTX诱发血液学改变时应补充亚叶酸，一般在MTX使用后24～48小时补充最有效，剂量与MTX等同。输血、糖皮质激素或造血生长因子的使用对缓解MTX的血液毒性亦有效。 

　　(5)中枢神经系统毒性：MTX引起的中枢神经系统的副反应多种多样，包括抑郁、意识模糊、记忆减退、嗜睡、头痛、疲惫等症状。有些症状可以在服药后24小时内发生，但多数与服药的时间关系不易确定。大剂量MTX(> 1mg/m'体表面积)引起的神经毒性发生率为15%左右，通常是可逆的急性类卒中脑病，表现为癫痛、意识模糊和偏瘫，也有慢性迁延性脑白质病。一项回顾性的研究提示，使用MTX治疗的RA病人中，中枢神经系统毒性的发生率是1%～35%不等。  

　　(6) MTX引起的骨病：MTX骨病包括弥漫性骨质减少，首先是骨皮质丢失，下肢胫骨、膝骨和环骨压力性骨折，典型表现是突发的剧烈疼痛，负重时加重。普通平片有时不能发现，99mT核素扫描对诊断有帮助。RA患者发生的严重胫骨下端的骨折性疼痛，有时被误认为踝关节滑膜炎的发作。  

　　MTX 10mg肌注后，滑膜、骨皮质和骨小梁内MTX浓度会很高。体外实验表明MTX可以很明显抑制成骨细胞增殖，刺激破骨细胞的聚集，从而增加骨破坏，也可以抑制骨折的愈合。   

　　(7) MTX的其他副作用：很多病人服用MTX后常常出现乏力、周身不适、关节痛和肌痛的症状。增大剂量可以加重这些症状。剂量减小、将外周用药改为口服或分次给药可以减轻反应。 

　　大剂量的MTX可以造成肾功能衰竭。小剂量MTX也可引起肾小球滤过率和肾小管功能的下降，停药后可使肾功能恢复正常。当MTX与NSAIDs类药物合用时，对肾脏的毒性将会加重。小剂量 MTX治疗时也可出现脱发，紫外线诱导的红斑反应，尊麻疹和皮肤血管炎。阳痪、少精、男子乳房女性化也见诸于报道，停药后多数可以恢复正常。MTX有明显的致畸胎作用。 

　　MTX引起结节是独特的，发生率约8%0可以在用药几个月或几年后出现，而且经常发生在关节炎症缓解时。典型的征象是多发的小结节，有时为痛性，在手指和不常见的位置如耳廓、脚趾甚至阴茎上出现，位于心脏、肺和脑膜上的结节可引起严重的临床症状。MTX相关结节的发生可能和遗传因素有关，因为与HLA-DRBI *0401等 位基 因 (OR8.7, 95C.1.2.2－36)2有相对较强的联系。这种结节的组织学与类风湿结节相似，其形成可能与腺昔Al受体促进多核巨细胞聚集有关。 

　　MTX影响半胱氨酸的代谢，25mg/周剂量的MTX可以使血清半胱氨酸浓度一过性升高，小剂量MTX并不显著改变血清半胱氨酸浓度水平，但对先天性半胱氨酸代谢异常的患者必须提高警惕。由于半胱氨酸是心血管疾病的危险因素，治疗前和治疗过程中的血液检查是必要的。

　　由于MTX可以产生免疫抑制效应，故长期使用可能会增加感染的发生率。MTX确实可以增加普通细菌感染、带状疱疹和机会性感染(包括隐球菌、巨细胞病毒、奴卡菌和卡氏肺囊虫等)的发生，但一般概率很低。与糖皮质激素合用则机会大大增加。感染的部位大多在呼吸道、泌尿道和皮肤，机会感染的发生率远不如糖皮质激素引起的高。MTX并未被认为是一种致肿瘤的药物，接受MTX治疗的病人也没有增加肿瘤的发生率。一些长期使用MTX的RA患者中，发现患非霍奇金淋巴瘤者相对较多。在这些病例中，当MTX停药后，淋巴瘤大多能消除，由于存在这种关系，MTX被认为与淋巴瘤发生相关。令人疑惑的是，在这些淋巴瘤中很多都可以检测到EB病毒，而EB病毒可能与淋巴瘤的发生具有相关性。所以MTX与淋巴瘤之间的关系还需进一步研究。但对于有EB病毒感染的RA病人使用MTX应谨慎。  

　　关于MTX在围手术期的使用问题争议比较大。有的学者认为MTX可以增加术后感染的机会，影响伤口愈合，增加术后并发症，故主张术前和术后各停用MTX一周。而Grennan等观察388例进行手术的RA病人，发现无论围手术期停用或不停用 MTX，或根本不用MTX的病人，他们手术后感染和并发症的发生率并无显著差别。如果手术前停服MTX，则会加重风湿病的活动。 

　　 并不是所有的RA病人都适合使用MTX,到底选用哪种DMARD，则因人而异，应综合病人的各方面情况来决定。肾功能不全、既往有肝病或肺病、经常饮酒、妊娠等病人都应避免使用MTX。因为MTX起效时间较快，常常作为病情较活动和关节功能受损病人的推荐用药。用药之前必须对病人的全身情况和病情的活动度作出详细的评价，用药过程中也应定期监测，及时调整用药量。   

二、来氟米特   

　　1.来氟米特的药理特点   

　　来氟米特(Leflunomide，商品名:爱若华)是异噁唑的衍生物，具有免疫调节和抗增殖活性，1998年被FDA批准用于类风湿关节炎的治疗。动物模型显示该药物在治疗关节炎、自身免疫性疾病和器官移植方面都有效果。   

　　来氟米特的活性代谢产物A77－1726可以抑制线粒体酶－二氢乳清酸盐脱氢酶(DHODH)，而此酶在嘧啶核昔酸尿昔－磷酸(rUMP )的合成中有重要的作用。被抑制的这一步正好是嘧啶经典合成途径的限速步骤。由于激活的淋巴细胞在增殖时需要将嘧啶池扩展大约8倍，为了达到这一要求，淋巴细胞必须动用嘧啶合成的经典和补救途径。抑制DHODH将阻止淋巴细胞聚集足够的嗜咙，从而影响DNA的合成，最终淋巴细胞的增殖受到抑制。研究表明高剂量的A77－1726可以抑制酪酸激酶活性，而此酶在(G0 /G1期 T细胞和B细胞的信号传导中起作用。来氟米特在治疗剂量下主要还是因为DHODH的活性受到抑制，从而产生一系列的影响。Manna等发现来氟米特可以阻止TNF诱导的核因子icB (NF-KB)激活I-IkBa磷酸化，阻止I-icBa激酶(IKK)激活，抑制AP-1和c-jun N末端蛋白激酶的激活，抑制TNF诱导的凋亡。来氟米特还可以显著抑制中性粒细胞的趋化。在用来氟米特治疗前后对滑膜组织进行活检时发现，治疗后滑膜组织中巨噬细胞、ICAM-1、VCAM-I、IL-1和基质金属蛋白酶显著减少。   

  来氟米特口服后很快在胃肠道内被代谢成其活性代谢产物 A77-1726和其他次要产物。A77-1726的浓度在给药后 6～12小时达到峰值，半衰期约 14天。药物主要经过肝和肠代谢，肠肝循环显著，最终产物在尿便中各占40%左右。由于来氟米特应用的时间不长，有关药物之间的相互作用还不是了解得很透彻，已知利福平可以增加A77-1726的峰浓度达40%。

  2.来氟米特的临床应用   

  来氟米特的临床效果已经被一些临床试验所证实。Smolen等对 358例病人给予来氟米特、柳氮磺胺吡啶和安慰剂的双盲对照试验发现，在4周后治疗组的临床效果显著优于安慰剂组，来氟米特组起效时间较早(4～8周)。在2周时，治疗组关节破坏进程都显著减慢，来氟米特组和SASP组在临床改善程度和实验室检查方面(除了ESR)没有显著差异，但对于功能残废评估，来氟米特显著优于SASP。在1年和2年的观察中，来氟米特组的HAQ无论在什么时段都显著优于SASP组，并且随着时间的延长，其副作用并不增加。Strand等将来氟米特和MTX进行了比较。在 12个月的观察中，来氟米特发生作用的时间要稍快于MTX，在关节破坏进程的比较和功能改善程度上，来氟米特组稍优于MTX组，但因为药物的副作用而停药的病人也比MTX组多。Emery等对来氟米特和MTX进一步进行比较也得出了相似的发现。由于A77-1726的半衰期较长，如果不给负荷量则需要2个月或更长的时间才能达到稳定的血药浓度。一般的用法是前三天先给负荷量100mg/d，以后10一20mg/d维持。如果给予第一个负荷量后就因为副作用而不能坚持，可以中断几天后再给。有学者建议可以根据病人的不同情况决定以后的剂量，可以每周100mg或隔日20mg。

　　Kremer指出，来氟米特可以抑制嘧啶的合成，调节淋巴细胞的增殖；而MTX抑制细胞因子的产生和嘌呤的生物合成，并且需要腺苷的释放。由于来氟米特和MTX作用于不同的环节，二者联合使用将产生协同效应。Weinblatt等考查了来氟米特和 MTX联合使用的情况。观察对象为30例在MTX17士4mg/周剂量下病情仍然活动的RA病人，他们都加用 10～20mg/d的来氟米特。52周后，57%的病人达到ACR20，联合治疗并没有影响两种药的代谢，并且耐受性很好。联合治疗时副作用的发生事件是 152起，多为轻到中度，其中最常见的是胃肠道反应(腹泻、恶心、胃炎)，其次是肺部症状(咳嗽、呼吸困难、轻微感染)。Kremer回顾了联合治疗试验的结果，共 2 例活动性RA的病人，随机接受 MTX+来氟米特或MTX十安慰剂治疗。24周后MTX十来氟米特组达到ACR20的病人为46.2%，而MTX+安慰剂组则只有 19.5%。副作用的发生与先前的观察相似，联合用药组中有2.3%的病人肝酶上升超过基础值 3倍，而对照组有0.8% o这些临床试验结果提示，来氟米特与 MTX在活动性RA病人身上联合使用优于MTX单独使用，并且耐受性良好。   

　　来氟米特的副作用通常都比较轻，而且发生率也不高。副作用主要是胃肠道反应，其中腹泻有22%～26%，恶心9%～13%，皮疹占约12%，可逆性脱发占大约8%;，血压占6%左右，肝酶升高(AST和ALT)占6%一10%。大部分副作用都在用药的最初几周内发生，并且很多不需要停药就可以好转。尚未报道血液系统方面副作用和感染概率的增加。来氟米特剂量超过20mg/d时副作用的发生会增加。  

　　来氟米特的使用时间并不很长，其价格也比较昂贵，目前尚不能取代MTX。多数学者建议对MTX单用反应不佳的病人可以加用来氟米特，或在不能耐受或不能使用 MTX时用其代替MTX。由于来氟米特引起肝酶升高的作用比较突出，FDA建议使用前和开始使用后每月检查肝酶水平，稳定后可以每2到3个月检查一次肝酶。如果用药过程中肝酶水平持续超过2倍正常上限，则需要将药物减量；如果肝酶水平超过3倍正常上限则需要停药。考来烯胺可以用来加快来氟米特的清除，口服8g考来烯胺，每日3次，24小时后可以将药物血浆浓度减少40%，48小时后减少50%～65。来氟米特具有致畸作用，不能用于孕妇。由于药物的正常清除有时需要长达2年左右的时间，因此使用该药物的女性如果想怀孕必须停药，并且使用考来烯胺促使药物的清除。美国风湿病学学会在《类风湿关节炎治疗指南2002版》中指出梗阻性胆道疾病、肝病、病毒性肝炎、严重的免疫抑制状态、不充分的怀孕准备和使用利福平治疗为来氟米特治疗的禁忌证。   

三、柳氮磺胺吡啶  

　　1.柳氮磺胺吡啶的药理特点   

　　20世纪30年代末期 Svartz首次将5-氨基水杨酸和磺胺毗Pt通过偶氮键连接，合成了柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine, SASP或SSZ)，并于1942年报道了用于风湿性多关节炎和溃疡性结肠炎的正性治疗反应。1949年 Sinclair和Duthie发表了比较SASP、金制剂和安慰剂作用的非对照临床试验结果，该结果显示这三种制剂的效果无显著性差异。在此后的三十年内该结果被广泛接受，并且对SASP在风湿性疾病疗效的研究也几乎终止了。直到 1980年McConkey报道了74例类风湿关节炎的病人采用SASP治疗取得了令人鼓舞的结果:4周后临床症状明显改善、C反应蛋白和血沉明显下降，且症状持续缓解8个多月。此后，很多对照性临床试验都证实了SASP在RA中的治疗作用。

　　SASP的吸收只有10%-20%，被吸收的药物 95%以上与血浆蛋白结合，服药后4到6小时血浆达峰值，半衰期一般是 6～17小时。大部分的药物在服用后到达结肠，在此处被细菌分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，前者可能是在风湿病中起活性作用，后者是治疗溃疡性结肠炎的活性成分。SASP的代谢受人体乙酰化和氧化能力的影响，乙酰化作用快的个体疗效较差，然而并没有发现磺胺吡啶血浆浓度和临床效果之间的关系。SASP药代动力学、临床效果和副作用的发生率不受年龄的影响。

　　尽管SASP用于 RA的治疗已经将近50年，它的作用机制还没有完全清楚。SASP可以影响很多炎性介质。柳氮磺胺吡啶，更大程度上是5-氨基水杨酸在起作用，可以清除由多形核细胞释放的活性物质及其产物。该药物还抑制不同的前列腺类物质的产生，包括IL-B4,5经基二十碳四烯酸和血栓素Ag。SASP治疗可以减少循环的激活淋巴细胞，抑制B细胞活性，显著降低IgM和类风湿因子滴度，减少淋巴细胞对刺激的反应，10%以上的病人还可以出现低丙种球蛋白血症。SASP治疗16周后可以改变肠粘膜淋巴细胞亚群的分布。SASP还能显著降低IL-1a、IL-1R和TNF的浓度，减少IL-6的产生。Carlin及其同事证实SASP和磺胺毗陡都可以抑制第二信使的流出，如胞液钙、甘油二醋和三磷酸肌醇。这些作用可能依赖于药物在磷脂酶 C或其调节性鸟昔三磷酸结合蛋白水平的作用，以此可能解释药物对炎症介质和淋巴细胞功能的作用。SASP还可以促使细胞中抗炎分子腺昔的积累，故有类似于MTX的药效作用。   

　　2.柳氮磺胺吡啶的临床应用   

　　SASP治疗RA时可以减轻全身及关节局部的炎症，改善晨僵，并可以降低血沉和 C反应蛋白。两个短期随机、双盲、安慰剂对照临床试验证实了SASP每日3g的临床疗效，但是两者都显示了较高的治疗中断率(Pinals的研究有28%)，主要由于上消化道的副作用。在对病程少于12个月的RA患者使用SASP的研究中，治疗组可以产生骨关节侵蚀减少的趋势。在一个 48周对早期 RA使用 SASP和羟氯喹的比较的研究中，SASP产生作用更快，并且在24周、48周和3年的随访过程中SASP组显示了更轻的关节侵蚀进程。   

　　在大部分研究中，SASP用药后 4周即可起效，明显快于抗疟药，一般4个月内有显效，如果此时还不能产生效果，应考虑调整治疗。McConkey报道SASP治疗RA的有效剂量至少每日1.5g，成人最普遍的剂量是每日2g肠溶片，分两次餐中服用。为减少对药物的不耐受，可以从每日0.5g开始，每周增加0.5g，直到治疗剂量为止。研究表明，每日2g和每日3g的剂量在临床疗效上没有显著差别，因此剂量增加不一定能增加疗效。SASP的疗效与金制剂和青霉胺相当，但毒性要小，它的疗效优于抗疟药、金诺芬和硫唑嘌呤而不及MTX，但也有的研究认为SASP与MTX的疗效相当。在欧洲SASP的使用较多，尤其在英国，几乎成为首选用药。  

　　近年人们的注意力转向SASP和其他药物的联合使用。SASP和 MTX的联合使用显示了临床效果中等程度的增加，但是与单独用药组没有统计学差异，副作用并不高于MTX单用。对 102例RA病人的为期2年双盲研究发现，MTX、SASP和羟氯喹三者联合使用的疗效明显优于这三种药物单独使用。以后对早期RA联合使用上述方案也发现可以产生显著的临床效果，显示早期诱导炎症的缓解可以延缓关节破坏的进展。

　　SASP的副作用见表48-12，一般可以分为两类：一类是剂量相关性，属于可以预期的，如头痛、恶心、呕吐、乏力、溶血性贫血；另一类为变态反应性，与剂量无关，是不可预期的，如皮疹、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血等。常见的副作用多数在开始治疗后2到3个月出现，减少剂量有助于减轻不良反应的发生。

四、抗疟药

　　1.抗疟药的药理特点  

　　抗疟药(antimalarials)首次用于类风湿关节炎的治疗是 1951年，目前临床上常用的是氯喹(chloroquine, CQ)和羟氯喹(hydroxy-chloroquine, HCQ)，羟氯喹较易进人细胞核和溶酶体，所以效果较好，国内这两种药都有生产。   

　　抗疟药的药理作用比较复杂，至今尚不十分清楚。有研究认为，抗疟药可能通过改变细胞内的微环境而影响细胞的功能，从而带来对炎症、免疫反应和酶活性的一系列影响。这些作用的始动步骤(又称趋溶酶体作用)得以发生是因为抗疟药是弱碱性，可以进人溶酶体，使pH值升高，干扰依赖于酸性环境的酶活性。氯喹还可以抑制蛋白的分泌和胞内加工过程。抗疟药影响免疫反应的多个方面。Fox和Kang认为胞内pH值的改变会影响自身抗原加工及自身抗原多肤与II型主要组织相容抗原的结合。氯喹可以抑制淋巴细胞对刺激的增殖反应，在体内和体外都可以抑制NK细胞。抑制淋巴细胞的转化和浆细胞的活性，其结果是Y球蛋白和类风湿因子的生成减少，淋巴细胞和成纤维细胞增殖受到抑制。在体外，氯喹可以减少细胞因子信使RNA的表达，从而减少IL-1、IL-6、TNFa和IFN-a的生成，并减少它们在血浆的释放。氯喹还可以通过减少IL-2生成和T细胞对IL-2反应来抑制T细胞的增殖。抗疟药还可以减少很多酶的活性，包括磷脂酶A2、单胺氧化酶和胆碱酯酶。除了对酶直接的抑制作用外，抗疟药还可以稳定溶酶体膜，减少溶酶体内酶的释放。抗疟药还能抑制吞噬细胞的趋化和吞噬功能。   

　　氯喹口服吸收迅速而且完全，一般服后 2～3小时血中浓度达到高峰，生物利用度为75%。分布容积大，广泛分布于全身，在脾、肾、肺、心、肝等组织中药物浓度为血浆中的300～500倍。氯喹的血浆半衰期为3.5～12天，血药浓度主要取决于其分布而不是排泄，故肾衰时无需调整剂量。氯喹主要在肝脏代谢，原药及其代谢产物主要经肾排泄。本品对含有黑色素的皮肤和眼等软组织有很高的亲和力。  

　　2.抗疟药的临床应用

　　抗疟药从来没有被认为能减慢关节的侵蚀，被称为DMARD只是沿用历史的叫法。早期使用氯喹和羟氯喹治疗 RA的对照试验表明，关节炎症可以得到抑制。后来的多中心对照研究亦显示，在早期 RA中抗疟药可以减少关节炎症和晨僵，并且严重副作用的发生率很低。在开放性的研究中，60%～70%的病人可有明显的临床效果。1991年Davis报告，血沉低于30mm/1h，C反应蛋白低于20mg/L，且病情较轻的病人，每日口服400mg羟氯喹有较好的疗效，提示抗疟药对于早期和轻度的RA有良好的治疗作用，此点也为美国风湿病学学会《类风湿关节炎治疗指南2002》所肯定。羟氯喹对RA症状改善的效果与柳氮磺胺吡啶及环孢素A相当，而且不比HCQ与 SASP联合使用时的效果差。尽管羟氯喹单独使用并不能减慢骨关节破坏的进程，但是用于早期RA可以显著改善病人的长期预后。近年有人将 HCQ、MTX和SASP三者联合使用治疗早期RA，发现疗效显著优于这三种药单用，并且可以更好地减轻骨关节破坏。 

　　抗疟药的起效时间比较慢，一般在3～6个月，由于这个特性，目前有将它与一种作用较快的药物(如MTX)合用的倾向。常用剂量为:氯喹4mg/(kg'd) ，羟氯喹6mg/(kg'd)。最近一项对病情较轻的RA病人使用不同剂量(400、800、200mg/d)的羟氯喹治疗的研究发现，剂量最大组的疗效最好。Weinblatt认为氯喹和羟氯喹均有蓄积毒性，建议最大剂量为氯喹3～4mg/(kg'd)，羟氯喹6～7.5mg/(kg'd)。近几年的临床观察发现，羟氯喹每日剂量不超过400mg时的安全性很好。  

　　抗疟药的副作用比较少，其发生与剂量有关。较常见的有胃肠道反应如恶心、呕吐等，腹部绞痛和腹泻偶有发生。皮疹也属于常见的副作用，但其发生因人而异。神经系统方面的副作用有头痛、眼花、失眠和紧张，严重的反应很少，随着剂量的减少大多可逆。神经肌肉病变的发生一般较少，可有下肢近端肌肉无力(一般在开始治疗数月后)，神经和肌肉活检可出现异常。抗疟药对眼部的影响有三方面：眼球调节障碍、角膜药物蓄积和视网膜病变。前两种病变可以逆转，第三种病变可以带来永久的失明，但所幸的是，在常规治疗剂量下发生率非常低。从1960年到1989年总共只报道了18例病人发生了视网膜病变，其中有16例羟氯喹的剂量超过了7mg/(kg'd)。目前认为经氯唆67mg/(kg'd)的剂量一般不会产生视网膜病变。一旦出现视网膜炎早期症状，应停药并加用促进氯喹排泄的药物如氯化铵、大量维生素C、硫酸软骨素和2-琉基丙醇等。另外，抗疟药还可以引起心衰和房室传导阻滞。   

　　抗疟药的副作用发生率很低，被认为是比较安全的DMARD，而且价格也不昂贵。使用时也不需要进行定期的常规实验室检查如血细胞计数、肝肾功能等，但是需要定期进行眼科检查以及时发现可能的病变。怀孕的妇女不建议使用，因为药物可能会影响孩子的听力。

五、硫唑嘌呤   

　　1.硫唑嘌呤的药理特点   

　　硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)是一种嘌呤的类似物，在体内迅速被转化成6-硫基嘌呤(6-MP)，进一步受次黄嘌呤核昔焦磷酸酶(HG-PRT)催化生成硫代肌酐酸，后者竞争性抑制肌酐酸的合成。因为肌酐酸是腺苷酸和鸟苷酸的前体，抑制肌肌酐酸的合成将导致抑制DNA的合成。硫唑嘌呤是细胞周期特异性药物，抑制S期细胞，因此它主要杀伤迅速分裂、增殖的细胞。硫唑嘌呤可以抑制细胞介导的免疫反应和体液免疫反应，对于初次的或再次的免疫应答均有抑制作用。硫唑嘌呤对T细胞的抑制作用比B细胞强，并可抑制NK细胞活性。硫唑嘌呤具有抗炎作用，可以缓解RA的关节肿胀和疼痛。   

　　2.硫唑嘌呤的临床应用  

　　硫唑嘌呤一般从50mg/d或1～1.5mg/(kg'd)开始，如果耐受良好可以在1到2周内增加到2～2.5mg/kg，每1到2周增加25mg可以使病人具有更好的耐受。由于硫唑嘌呤对血管刺激性较强，目前一般不静脉给药。硫唑嘌呤开始用药后发生作用比较缓慢，一般3～6个月起效。一些前瞻性的临床试验证明其效果不及MTX，硫唑嘌呤联合 MTX治疗RA的效果也不比MTX单用优越。硫唑嘌呤目前已经较少用于RA的治疗，除非病人对其他药物不耐受或反应不好，或有 RA全身表现或合并其他结缔组织病的RA患者。硫唑嘌呤在临床上最普遍的应用是作为减少糖皮质激素用量的药物来治疗SLE和其他自身免疫疾病。   

　　硫唑嘌呤常见的副作用有胃肠道不适，包括恶心和呕吐，饭后或睡前服药可以减少胃肠道反应，大约15%～30%的病人会由于此副作用而在6个月内停用。肝酶轻微升高可见于5%～10%的病人，严重的肝毒性、淤胆很少见。可逆性的骨髓抑制也较常见，与剂量有关，治疗期间应该定期检查血象。严重的骨髓抑制发生率较低，被认为是对硫唑嘌呤的特发性反应，这种病人中的大部分硫唑嘌呤甲基转移酶活性都较低或缺乏，如果能提早检测该酶的含量，则可以避免使用后发生严重骨髓抑制的事件。有人报道硫唑嘌呤治疗器官移植时可以增加淋巴增殖性肿瘤的发生率，但是此类报道尚未见于RA的治疗。

　　六、环磷酰胺    

　　1.环磷酰胺的药理特点  

　　环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)是氮芥的类似物，本身为无活性的物质，经肝细胞内P450氧化后，生成具有活性的代谢产物，从而使DNA双链交叉联结，阻碍DNA复制，使有丝分裂不能正常进行。环磷酰胺为周期非特异性药物，对增殖细胞和非增殖细胞都有杀伤作用，但是各种细胞的敏感度不同。环磷酰胺可以使T细胞和B细胞的绝对数目减少，减少淋巴细胞增殖，减少抗体生成，并且能抑制正在进行中的免疫应答过程。环磷酰胺对 B淋巴细胞(包括静息和被激活的细胞)的抑制作用被认为在该药的临床作用中发生着重要的影响。

　　环磷酰胺口服吸收良好，很快被代谢成活性产物。CTX清除半衰期是 2～8小时，大部分病人施以12mg/kg.24小时后，血浆中已经测不出烷基化活性。CTX大部分都以无活性的形式由肾脏排泄，然而也有10%～20%以原形排出，并含有部分活性产物。  

　　2.环磷酸胺的临床应用  

　　1951年氮芥作为第一个烷化剂被用于难治性RA的治疗，此后 CTX逐渐成为治疗 RA的主要烷化剂。CTX可以改善RA的症状，也可以在一定程度上防止骨侵蚀。口服剂量为1～2mg/kg，或每日100mg，或隔日服药200mgo静脉给药为每周2次，每次200mg。尽管CTX对RA有一定的疗效，但由于长期使用的副作用较大，其临床应用受到限制。目前FDA并没有批准CTX用于RA的治疗，有学者认为当出现了类风湿血管炎时可以静脉使用CTX，但CTX对关节炎帮助不大。所以在给病人使用CTX之前要考虑临床受益和风险。  

　　CTX常见的副作用为骨髓抑制、出血性膀胱炎、精子减少、卵巢功能衰竭及脱发。胃肠道反应如恶心、呕吐一般较轻，以注射给药比较常见，一般持续 12小时左右即可消失。脱发的发生率比使用其他烷化剂要高，多发生于用药3～4周后。由于CTX的活性代谢产物由尿液排出，对膀胱有刺激作用，故可以引起出血性膀胱炎。CTX偶可诱发膀胱癌，一般多在 CTX总量超过12g时发生，与给药途径无关。   

　　治疗期间应定期检查血、尿常规，甚至进行尿液细胞学检查，并嘱病人多喝水，增加尿量，从而减少CTX代谢产物在膀胱内停留的时间。有学者建议同时使用美司纳以减少膀胱毒性。

　　七、环孢素A   

　　1.环孢素A的药理特点   

　　环孢霉素(cyclosporine)是一种亲脂性的环状多肤，主要运用于器官移植，近来在从类风湿关节炎到自身免疫性眼病等的自身免疫性疾病中也有所应用，而应用较多的是环孢素A (CsA或CyA)。  

　　环孢霉素可以与亲环蛋白(cyclophilin )结合形成复合物，该复合物可以结合并抑制钙调磷酸酶(calcineurin )，后者是一种丝氨酸一苏氨酸磷酸化酶。该磷酸化酶的抑制可以防止激活T细胞中胞液核因子向细胞核的移位，而该移位是细胞因子(如 IL-2)基因转录和T细胞激活所必需的。所以环抱霉素可以抑制 CD4 + T淋巴细胞活性和其他Th1细胞因子的产生，抑制CD40配体(CD40L)在 T淋巴细胞的表达。后一种作用会防止T细胞通过依赖于CD40L途径向B细胞传递信号。   

　　环孢素A肠道吸收较差并且变化很大，高脂饮食可以增加其吸收，生物利用度大约30%。达峰时间为 1～8小时，清除半衰期为3～20小时。药物吸收后广泛分布于体内，在周围组织中的浓度大于血浆浓度。药物在血中与血浆蛋白、红细胞和脂蛋白结合。环孢素A在体内的代谢和排泄主要受两种因素的影响。一是P-糖蛋白(P-GP )，这是一种药物流出泵，可以将药物如环孢素A等泵出细胞外，该泵在肠上皮细胞和肝中表达。另一种是CYP3A4酶系统，环孢素A主要被该酶代谢，这种酶系统同样在小肠上皮和肝中具有活性。因此P-GP限制药物的摄人，CYP3A4促使药物的代谢，这两种因素限制环孢素A的生物利用度，对这两种因素有影响的药物都可以影响环孢素A的血药浓度(见表48-15)。环孢素A在体内可以被代谢成至少20种代谢物。口服环孢素A有两种不同的形式:老的油溶性配方(商品名Sandimmune)和新的微乳剂配方(商品名 Ueo-ral)。新剂型的达峰时间比老剂型缩短 25%，药物的最高浓度和浓度曲线下面积增加约50。新剂型目前已经逐渐取代了老剂型。 

　　2.环孢素A的临床应用   

　　1979年Herrman和Mueller首次观察了环孢素A在RA中的应用，开始的剂量很大(大于10mg/kg)，带来了严重的副作用。第一个使用小剂量环孢素A治疗RA的随机双盲安慰剂对照试验由Dougados等进行。该试验包含52例病人，环孢素A的平均剂量是5mg/(kg'd)，一共观察了4个月。治疗组54%产生良好的治疗效果，安慰剂组为8%，治疗组中13例血肌酐上升超过50%，药物减量后在 1周内有12例恢复正常。以后很多临床试验都证明了环孢素A无论作为单药使用还是联合其他药物都可以缓解RA的症状，减慢关节破坏的进程，并且大剂量使用的效果要好于小剂量，但是毒性也同时增加。很多临床试验使用不同的药物剂量试图找到一个最佳剂量以使效果最好而毒性最小。Dij kmans认为2.5～3.8mg/(kg'd)的剂量是平衡疗效和毒性的最佳范围。Jaffe则认为4mg/(kg'd)是最合理的剂量。目前环抱素A推荐的开始剂量是2.5～3.5mg/(kg'd)，分两次服用，最大不超过5mg/(kg'd)。环孢素A起效也相对较慢，一般4～8周起效，在 12周以后可达到最大疗效。使用时可以从2.5mg/(kg'd)开始，每4～8周增加0.5mg/(kg'd)至最大剂量，效果稳定后可以每4～8周减少0.5mg/(kg'd )，直到以最小的剂量维持。用药4～6个月如果还没有临床效果则应该停药。新老剂型的换算是 1:1，但由于新剂型的吸收增加，应监测可能出现的毒副作用。   

　　Landewe进行的临床试验表明，环孢素A和氯喹分别治疗24周时疗效相当，而1年后环孢素A治疗组的效果明显比氯喹组要好。由于环孢素A抑制 IL-2产生和抑制 T细胞活性，而MTX抑制 IL-1、单核细胞和巨噬细胞，所以它们具有协同作用，将这两种药联合使用也是合理的。研究表明，将环孢素A和MTX联合使用优于MTX单独使用，并且在对MTX反应不好的患者中也可以起到一定的疗效。联合用药时环孢素A的剂量也小于单独用药时的剂量。目前的临床试验结果都提示联合环孢素A的治疗可以在难治性RA中取得一定的效果，长期的临床观察正在进行。  

　　环孢素A的副作用最突出的是肾毒性，几乎所有接受此药治疗的病人都会出现血肌酐的上升，大部分为可逆性，在环孢素A减量或停药后可恢复至正常。大部分的临床观察都发现，在开始治疗的2～3个月内就会出现肌酐的轻微上升，以后可以保持12个月的稳定水平。也有研究表明，尽管治疗的第一年肌酐水平可以保持稳定，一部分患者以后肌酐的水平可以上升超过基础值的30%，并且即使将药物减量后也不能改善，而不得不停药。一旦出现不可逆的环孢素A诱导性肾病则是一个严重的问题。引起肾损坏的机制尚不十分清楚，可能包括导致血管收缩的血栓素和内皮素的增加，舒张血管的前列腺素的减少以及血管敏感性的改变。慢性环孢素A诱导性肾病的特征性组织学改变是局灶性间质纤维化、小管萎缩和小动脉的异常。Forre认为环孢素 A剂量大于7.5mg/(kg'd)时，对高龄患者、有肾脏病史或合用其他对肾脏有毒性的药物时，都可以使肾毒的危险性增高，因此环孢素A的剂量应不超过5mg/(kg'd )，当血清肌酐水平升高50%以上时应该调整药物剂量。   

　　环孢素A的其他副作用还有高血压，发生率大约是20%，减量或使用降压药一般都可以控制。胃肠道反应也比较普遍，但一般都较轻，并且是暂时性的，亦有病人为此而停药。不常发生的有多毛、齿龈增生、震颤、皮肤感觉异常、乳房压痛、高钾血症、低镁血症和血尿酸增高等。   

　　由于环孢素A的副作用较大，对于它在早期RA的运用还存在争议。环孢素 A联合MTX的治疗已经显示了良好的效果，而且在1年内的安全性都可以接受，所以它可以作为其他DMARD反应不佳或不耐受时的替代，并且作为治疗MTX反应不佳RA的联合治疗药物之一。使用该药物时要小心。

　　八、雷公藤   

　　雷公藤为卫矛科植物的全株，别名黄藤木、断肠草和红药等，性寒、味苦，有大毒，其皮有毒。雷公藤治疗类风湿关节炎已有近30年的历史。早在20世纪70年代杨氏采用雷公藤合剂治疗RA 80例，总有效率95%。郭氏采用雷公藤配剂，也取得满意疗效。多数人服药3～5天后，疼痛即可减轻，甚至消失，可以显著消肿和改善功能。雷公藤的其他制剂如多甙、醋酸乙酰提取物、浸膏片、冲剂和糖浆剂等治疗 RA均有一定的效果。北京协和医院经过随机双盲对照试验发现，雷公藤多甙60mg/d治疗3个月，其临床和实验室指标比对照组有明显的进步。雷公藤治疗RA的机制目前仍然在探索中，陶氏发现在体外雷公藤可以抑制单核细胞产生IgM(包括IgM RF )。临床观察表明，雷公藤对体液和细胞免疫都有作用。   

　　由于雷公藤的制剂众多，剂量和用法也不统一。陶氏经过临床观察发现，使用雷公藤多甙每日60mg和30mg在大部分临床和实验室指标的改进上无差别，并且每日服用30mg治疗时严重副作用的比例显著减少。有学者认为雷公藤可以明显改善病人的关节症状，并认为主要作用于急性活动期，可以帮助减少或撤除糖皮质激素的使用。目前认为雷公藤起效快，平均7天(1～15天)起效，近期疗效肯定。  

　　雷公藤的常见副作用有腹泻、皮疹、口炎、色素沉着、脱发、皮肤粘膜损害、白细胞和血小板降低、对生殖系统的影响等。除生殖系统外，其他副作用一般都是可逆性损害，减量或停药并对症治疗后都可恢复。雷公藤对生殖系统的影响需要特别注意。育龄期妇女服药一般2～3个月后出现月经紊乱，服用半年后约52%的患者出现闭经。停药后月经恢复至正常者约占70%。凡年过40岁者，即使短期服药亦可导致闭经，停药后不再来潮。年轻妇女服药时间较长也可完全闭经，服药时间3年以上即使停药也难恢复，且可伴有性欲减退和阴道分泌物减少。陈氏曾报道一例32岁女性，服用雷公藤6年，死后尸检发现子宫明显小于正常，卵巢趋向萎缩，卵巢内卵泡少于正常。故对儿童、未婚女性和希望生育的育龄期妇女要慎用本药。在男性，小剂量雷公藤就可使精子生成减少，引起不育。因此男性患者亦要慎用此药。   

　　关于雷公藤对 RA的治疗效果，各家报道不一，由于判断的标准也不完全一样，因此结果难以进行比较。雷公藤能否改变骨关节侵蚀的进程尚无报道，其远期疗效也需要进一步观察。目前认为雷公藤确实具有一定的抗炎和免疫抑制作用，用于治疗RA的近期疗效也比较肯定，但是还有相当多的问题尚需解决，故还要进行大宗病例的随机双盲对照性临床试验，以进一步观察远期疗效和可能带来的问题。国内学者研究发现，雷公藤治疗RA的有效剂量和毒副反应剂量很相近，很难将止痛消炎作用与对生殖系统的副作用分开，因此在选择病人的时候需要极其慎重。