类风湿关节炎(RA)是一种以累及四肢关节为主的多系统自身免疫性疾病。其最常见的关节外表现之一是血液系统的变化。那么咱们来看一下类风湿关节炎血液学改变的发生机制和表现。

   一、贫血   

      类风湿关节炎患者骨髓中红细胞系的运转降低，细胞的无效生成较正常人为高，这种造血异常在类风湿关节炎治疗后可恢复，故贫血是活动性类风湿关节炎最常见的血液学变化。约15%-70%的患者可发生贫血。贫血的程度与类风湿关节炎的活动程度有一定的相关。一般为轻度至中度贫血。贫血的进展较为缓慢。贫血的症状常被类风湿关节炎的临床表现所掩盖，故易被忽略。贫血多为综合性原因所致。主要为慢性病贫血(ACD)，属正常细胞低色素性贫血，部分为小细胞低色素性贫血，或大细胞性贫血。慢性病贫血可与缺铁性贫血、巨幼细胞贫血同时存在。少数患者亦可伴有自身免疫性溶血性贫血(<10%)或纯红细胞再生障碍性贫血。

      (一)慢性病贫血   

      约3/4活动性类风湿关节炎患者伴有慢性病贫血(ACD)。   

      1.发病机制   

     (1)细胞因子导致骨髓对贫血的代偿不足:类风湿关节炎患者体内许多细胞因子(包括TNF-a, IFN-y, IL-1及 IL-6等)均有增多。一般认为这些细胞因子与慢性病贫血的发病有关。TNF-a和IFN-7不仅抑制红细胞生成素(EPO)的产生，还可影响骨髓对EPO的反应，抑制BFU-E及CFU-E的形成。TNF-a还可能直接抑制骨髓红系细胞的生成。实验已证明，类风湿关节炎患者体内这些细胞因子可抑制EPO的产生，下调EPO受体表达和对骨髓的直接抑制作用，抑制红系细胞的生成，使骨髓无法产生足量的红细胞以代偿贫血。  

     (2)铁的释放及利用障碍:类风湿关节炎患者有慢性病贫血时，血清铁降低而血清铁蛋白增高。这是因为类风湿关节炎中单核一巨噬细胞系统在炎症反应时过度摄取铁，而体内的TNF-a抑制铁从单核一巨噬细胞中释放，是造成患者贮存铁增多而利用障碍的原因。有人认为类风湿关节炎患者关节组织中的铁含量亦是增多的。血清铁降低除由于铁从单核一巨噬细胞中释放有障碍外，亦被认为是机体对类风湿关节炎免疫状态的一种保护反应。实验证实，慢性病贫血患者血清铁水平和TNF-。及IFN-y水平呈负相关。类风湿关节炎时单核一巨噬细胞产生的IL-1增多。此外，动物实验证实IL-1可以刺激中性粒细胞释放乳铁蛋白。乳铁蛋白与转铁蛋白竞争与铁的结合，乳铁蛋白与铁结合后不能再分开，故乳铁蛋白中的铁不能再被利用。这也是造成血清铁降低的原因。慢性病贫血时红细胞上的转铁蛋白受体(TfR)减少，影响铁进人红细胞以合成血红素和血红蛋白，也是导致铁利用障碍的原因。   

      上述铁代谢紊乱是导致慢性病贫血的重要原因。   

      (3)红细胞寿命缩短:类风湿关节炎伴慢性病贫血时红细胞寿命是缩短的，约为80-90天(正常为120天左右)。其原因可能是:①类风湿关节炎时患者单核一巨噬细胞活性增加，红细胞易被吞噬;②类风湿关节炎患者血管损伤导致的微血管性溶血;③类风湿关节炎患者的免疫功能紊乱，产生自身抗体导致自身免疫性溶血。有人做过动物实验，将类风湿关节炎的红细胞输给正常动物，其红细胞寿命是正常的，如果将正常动物的红细胞输给患类风湿关节炎动物，其红细胞寿命肯定缩短，说明红细胞寿命的缩短是由于红细胞外因素，即血清中的自身抗体所致;④类风湿关节炎伴Felty综合征时，常有脾脏肿大，脾功能亢进使红细胞易在脾脏内滞留而破坏，亦可致红细胞寿命缩短。   

      2.临床特点   

      轻度至中度的贫血，发展较为缓慢，临床症状常为类风湿关节炎的症状所掩盖。除乏力、活动后心悸、气短外，体征有皮肤粘膜苍白。   

      3.实验室检查   

      为正常细胞低色素性贫血，约1/3-1/4患者可表现为小细胞低色素性贫血，但MCV很少<70f1。血清铁降低、总铁结合力降低或正常，故转铁蛋白饱和度正常或降低，但不会低于15%。血清铁蛋白水平正常或增高。骨髓涂片铁染色示铁粒幼细胞减少，细胞外铁增多。

      4.诊断与鉴别诊断   

      根据上述临床及实验室检查，慢性病贫血的诊断并不难，其诊断标准是:①类风湿关节炎病史;②贫血为正常细胞或小细胞低色素性;③血清铁低于正常，总铁结合力正常或低于正常(镇300ug/dl)，转铁蛋白饱和度在16%-30%间;④血清铁蛋白增高(>90tLg/L) 。

      如果类风湿关节炎有慢性病贫血合并缺铁性贫血或巨幼细胞贫血时，应注意分析MCV,铁指标及叶酸、维生素B,:的各项指标(详见下面有关内容)。

      (二)缺铁性贫血  

       约1/4的类风湿关节炎患者伴缺铁性贫血(IDA)。除因为活动性类风湿关节炎患者铁的吸收减少外，患者有偏食习惯、食物中铁的含量不足、女性患者月经过多以及类风湿关节炎患者服用非类固醇类抗炎药物引起消化道长期的小量失血等均可造成缺铁。   

       缺铁性贫血的诊断标准是:①临床有造成缺铁的病因;②血清铁<50ug/dl，总铁结合力>360tg/dl，转铁蛋白饱和度<15%;③血清铁蛋白<12ng-- 14ng/ml;④铁剂治疗有效。

      如果类风湿关节炎患者同时有慢性病贫血及缺铁性贫血，铁指标的表现可以不典型。除根据临床有无缺铁的病因外，主要参考:①转铁蛋白饱和度<15%;②铁蛋白<90ttg/L;③骨髓涂片中细胞外铁亦减少;④如有条件可测转铁蛋白受体(TfR)或红细胞生成素(EPO)水平，在缺铁性贫血时，TfR及EPO水平均明显增多，而慢性病贫血时TfR是降低的，EPO水平的增高亦不如缺铁时明显。   

      (三)巨幼细胞性贫血   

      类风湿关节炎患者食欲不振或有偏食习惯以及关节滑膜腔细胞增殖使叶酸的需要量增加等，均可引起叶酸缺乏而导致巨幼细胞贫血。类风湿关节炎的巨幼细胞贫血发病率约为9%一31%。由于类风湿关节炎与恶性贫血(由于维生素B12吸收障碍引起)同属免疫性疾病，有一定的内在联系，故类风湿关节炎亦有可能合并恶性贫血。   

      巨幼细胞贫血属于大细胞性贫血，骨髓中三系细胞均可出现典型的巨幼型改变，有骨髓内溶血及细胞的无效应生成。临床上表现为全血细胞减少及轻度黄疽。由于消化道上皮细胞的萎缩，患者多有消化道症状及典型的舌乳突萎缩表现。伴维生素B12缺乏的患者可出现神经系统症状(周围神经炎及后侧束脊髓症状)。   

      巨幼细胞贫血的诊断依据是:①临床表现及具有造成叶酸或维生素B12缺乏的病因;②大细胞性贫血(MCV > l00fl) ;③骨髓中细胞有典型的巨幼型改变;④血清叶酸<3ng/ml，红细胞叶酸<100ng/ml，表示有叶酸缺乏;⑤血清维生素B12 < 150pg/ml，红细胞叶酸<100ng/ml，表示有维生素B12缺乏;⑥如考虑有恶性贫血的可能，血清内因子抗体及维生素B12吸收试验应为阳性。   

      类风湿关节炎患者如有慢性病贫血与巨幼细胞贫血同时存在，其 MCV可受影响(MCV不一定>100f1)表现不典型，主要靠血清叶酸、维生素B12、红细胞叶酸的测定及骨髓穿刺检查以资鉴别。

      (四)其他贫血  
  
      类风湿关节炎属于自身免疫性疾病，其病变相对局限于关节组织。可能有软骨胶原或细胞(如巨噬细胞、树突状细胞、血管内皮细胞、B细胞或激活的T细胞)的抗原引发关节组织的自身免疫反应，是否亦可能对关节外的红细胞，甚至骨髓中红系造血细胞有类似的自身免疫反应，目前尚不肯定。临床上有类风湿关节炎合并自身免疫性溶血性贫血及纯红细胞再生障碍性贫血的报道，但较为罕见。

   二、白细胞的变化

      (一)白细胞减少   

      类风湿关节炎患者白细胞减少主要表现为中性粒细胞减少(<2x109/L)。多见于服用治疗药物(如环磷酞胺、硫哇offil吟、金制剂等)后。Felty综合征患者的中性粒细胞减少与脾大、脾功能亢进有关。类风湿关节炎患者的中性粒细胞减少是否与免疫功能紊乱或骨髓造血功能受抑制(抑制性T淋巴细胞增多)有关，尚不十分清楚。有人认为与类风湿关节炎患者体内存在对中性粒细胞的特异抗体，但其特异性的靶抗原未能明确。也有人认为患者的粒细胞减少与粒细胞过多地贴附于血管壁有关。

      (二)白细胞增多   

      类风湿关节炎患者的白细胞增多较为少见。一般见于幼年类风湿关节炎，白细胞可高达30 - 50 x 109/L，且有核左移。其发生的机制尚不清楚。有时白细胞增多出现于关节病之前，给诊断造成一定的困难。

      (三)嗜酸性拉细胞增多

      约40%的类风湿关节炎患者可有嗜酸性粒细胞增多(>5%)。这类患者常有高类风湿因子水平及低补体水平。嗜酸性粒细胞增多常与类风湿关节炎的某些关节外表现并存。如有肺部并发症时常可有嗜酸性粒细胞增多。类风湿关节炎用金制剂治疗后亦可有嗜酸性粒细胞增多。

   三、血小板的变化   

      类风湿关节炎患者的血小板数是增高的。血小板增高的程度与患者关节炎症，血浆中存在某些急性相蛋白有关。少数类风湿关节炎患者可有血小板减少，骨髓中巨核细胞表现为成熟障碍。有时可有血小板抗体(PAIgG)增高，血浆中C3补体增加。这类患者常有出血倾向。