类风湿关节炎是内科常见病。近年来，病理证实，该病作为系统性自身免疫性疾病对肾脏的影响并非少见，但其确切发生率尚不明确。60年代后，国外陆续有较多的病例报告，如Mutro等(1985)有一组1,000例RA病人，随诊10年，死亡325例。死亡原因，主要为感染、心血管病和肾脏病。其中死于肾功能衰竭者占20%. Boers(1987)根据RA尸检 132例的结果，其中死于肾功能衰竭者占23 。临床上，据报告，RA病人中50%有肾小球滤过功能降低，16.5%-24%有肾小管功能受损，表现为尿R2一微球蛋白和。1一微球蛋白排泄率增加。近年来，由于肾活检技术的进展和改进，使人们对于该领域的探讨有所进展，认识也不断深人。(见表35一2)

      目前认为，RA发生肾脏病变大致可分为3类:即①原发性，包括多种肾小球肾炎和小管间质性肾炎;②肾脏淀粉样变;③继发性，如药物治疗后引起。

   一、原发于RA的肾脏病   

       RA伴有肾脏病的确切机制尚不清楚。此处所谓“原发”是指原发于 RA，而继发于药物等因素已排除在外。因为RA病程长，用药时间也长，一些治疗RA的药物，如金制剂、青霉胺、非类固醇抗炎药(NSAID)同样可以引起类似的肾脏损害(见表35一3)。

      (一)系膜增殖性肾小球肾炎

      RA肾脏损害中最常见者为系膜增殖性肾小球肾炎，有人统计，占 RA肾损害总数的25% '5096。确切的发病机制尚不清楚。   

      临床表现常为单纯性镜检血尿或蛋白尿，一般两者兼有。少数患者可出现肾病综合征。肾功能损害一般较轻，有些病人在追随十余年后，可见肾功能下降。   

      肾活检的主要病理改变为系膜细胞增生、系膜基质增宽，肾小球基底膜(GBM)不受累。免疫荧光检查可见:①系膜区IgG, IgM, IgA,C3沉积，伴或不伴纤维素沉积;②IgM沉积为主，伴C3沉积;31护 沉积，表现为I叭 肾病;④无免疫球蛋白沉积，仅见C3阳性;⑤免疫荧光全部阴性。上述免疫沉积均呈颗粒状。电镜检查，可见相应的电子致密物。  

      IgA肾病是一组综合征，1968年Berger首先报道，主要病变在系膜区，表现为系膜增殖和系膜区有IgA沉积，以往认为是一种以血尿为主的预后良好的原发性疾病，以后发现在多种疾病中都可以继发该类疾病。RA是其中之一。   

      该病有肾病综合征者应积极治疗肾病综合征，首选肾上腺皮质激素，如果仅有蛋白尿和镜下血尿，为了减轻蛋白尿可以用血管紧张素转换酶抑制剂类药物(ACEI )，雷公藤多昔对于治疗肾炎有一定疗效，但其毒副作用很明显，短时间，如不超出3个月，可能有减轻该类肾炎作用。青藤碱有类似雷公藤多昔的效果，无后者的副作用。

      (二)膜性’肾病   

      关于RA发生膜性肾病，较早年代的报告大部分是由于金制剂、青霉胺等药物治疗后所引起。关于RA是否能“原发”膜性肾病，曾有不同看法。近20年来，有些学者通过肾活检病理、免疫荧光、电镜以及病理标本PASM (peri-odie acid-silver methonamime)等染色方法的应用，证实膜性肾病可以发生于未经金制剂或青霉胺治疗的RA病人。如Sellar。等报告30例RA肾损害患者，肾活检发现其中9例为膜性肾病，其中6例曾接受上述药物治疗，因此，该组病人中原发者与继发者之比为1:2。

      RA膜性肾病的临床表现，如表35一4所示，包括持续性蛋白尿、肾病综合征，少数有镜检血尿。临床上，对该类肾炎不能作出明确鉴别诊断。肾活检病理改变，主要在肾小球基底膜(GBM)表面以及GBM与细胞融合的足突之间的上皮下，可见细小颗粒沉积。根据GBM的受损情况光镜和显微镜下可分为几期，如以电镜下所见为例:1期则仅有上皮下少量电子致密物沉积;;2期，上皮下多数电子致密物沉积，基底膜钉突样增生;;3期，多数电子致密物沉积，基底膜呈连环状增厚;;4期，在上述 3期的基础上，可见电子致密物溶解吸收的空白区;5期，基底膜不规则增厚。

      在免疫荧光显微镜下可证实颗粒中的免疫球蛋白和补体，即免疫复合物的存在，其中以IgG沉积为主。颗粒状免疫复合物以后由GBM基质包围，GBM增厚。因系膜区无免疫复合物沉积，毛细血管腔在早期正常，肾小球血液灌流不受影响，后期系膜质增厚，毛细血管腔受压变狭，以至闭塞。上述分期的描述，反映了病程和病情的进展程度，对治疗和预后有指导意义。   

      膜性肾小球肾炎预后不一，部分可以维持正常肾功能，部分甚至可以自行缓解。因此，对于该病的治疗曾有不同的意见，50年代，曾有很多人不主张用肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂治疗，仅需对症处理。由于患者常有肾病综合征等临床问题，有些作者则主张早期积极治疗。我院肾脏病科一直同意早期应积极治疗的主张，理由有几点:   

     (1)当患者表现肾病综合征时，泼尼松的临床效果不完全与病种一致，其利尿减少尿蛋白的机制，可能有其他非免疫机制存在。  

     (2)有效治疗者，可以防止肾病综合征并发症。   

     (3)可能在肾小球或小管间质有进行性损害前起治疗作用。   

     (4)正常肾功能时，病人对治疗耐受好。   

      根据患者的情况，开始应用泼尼松每公斤体重lmg给予，以后可用环磷酞胺加低剂量泼尼松，一到两年。有报告可用泼尼松和瘤可宁，(Am. J Kidney Dis 1:61-67,1992)，近年来一些新药如环饱素A对膜性肾病有效。   

      类风湿关节炎的膜性肾病在应用免疫抑制剂方面的矛盾可能不多。膜性肾病有不同的类型，对治疗反应不一，相当多的患者可以缓解但不能完全治愈，因此，上述药物维持量应该力求小量。   

      可加用ACEI类药物，对非肾病综合征程度的蛋白尿有效。缓解期，可以加用青藤碱。

      (三)膜增殖性肾小球肾炎

      RA发生此类肾炎者报告不多，是否类风湿因子能形成免疫复合物在肾小球内沉积，导致系膜细胞很强的增殖反应以及内皮细胞也产生明显反应，以致出现膜增生性肾炎的一系列病理改变，目前尚无定论。

      (四)血管炎与坏死性肾小球肾炎

      系统性坏死性血管炎系RA严重合并症，能累及肾脏大血管。坏死性肾小球肾炎可以与血管炎同时存在，也可单独发生。据报告系统性类风湿性血管炎的发生率为12.5/100万人口(Watts R. A. Br J Rheum 1994, 33:832一833)，大约1/4的类风湿性血管炎有肾脏受损。Boers et al报告18例的血管炎患者中8例有肾脏大血管炎，该8例中有4例有毛细血管外增殖性肾小球肾炎。Kuznetsky等1986年报告来自545例RA肾活检材料中，4例有节段性坏死性肾小球肾炎。诊断依据为:①肾小球毛细血管内增殖和炎性细胞渗出;②纤维素样沉积;③细胞核碎裂;④肾小球基底膜断裂;⑤包曼囊纤维素渗出和细胞增殖。免疫荧光镜检，可以发现IgG, IgA和C3仅在坏死部位沉积，或全部阴性。由于RA是一种免疫复合物疾病，这种缺乏免疫球蛋白沉积的现象，提示有细胞免疫机制的参与。   

      坏死性肾小球肾炎临床表现，除镜检血尿、蛋白尿外，其肾功能减退较上述其他类型肾小球肾炎迅速，用泼尼松和环磷酞胺治疗，可以改善病情，制止恶化。因此，及时做肾活检，明确诊断，早期治疗很重要。   

      由于上述的肾脏损害是RA的全身系统损害的一部分，因此，仍以治疗RA病为主，基本上，在免疫抑制剂的应用上两者无矛盾。但当病情表现以肾脏为主要矛盾时则治疗应侧重肾脏病，如肾病综合征时有大量蛋白尿，则治疗应以缓解肾病综合征为主，应按肾脏病的方案治疗。   

      应鼓励病人配合进行肾活检，特别是无法鉴别是疾病本身导致肾脏损害还是由于抗风湿药物所致时，肾活检有助于了解肾脏病的类型，特别是病理损害的程度，以便进行相应的治疗，如选择免疫抑制剂的种类、剂量、给药方法以及疗程的长短等。

   二、肾脏淀粉样变   

      以往报告，RA病人存活年龄较一般人短，主要原因之一，系由RA病人常发生肾脏病和继发性淀粉样变。Lakso等于1986年报告，对1,000例RA患者和1,000例无RA者进行前瞻性 10年的观察，结果发现 RA组 31例(3.1%)和非RA组仅 1例死于淀粉样变。Pri-or等报告489例RA追随 11.2年，1.5%死于淀粉样变。由于肾脏淀粉样变一般在患RA多年以后才出现，其发病率，各家报告甚不一致。有人报告，60岁以上 RA患者23%有淀粉样变，而同年龄组的非类风湿患者仅为10%。近年来，有人认为肾脏淀粉样变在RA总人数中发病率占7%左右。我国在这方面尚缺乏研究。   

      肾脏淀粉样变早期表现肾体积正常或增大，晚期则缩小。病理改变主要为淀粉样物质沉积在肾小球毛细血管基底膜，以及肾间质和肾小管、血管。毛细血管基底膜增厚，血管腔缩窄、闭合、肾小球被大量淀粉样物质所代替，肾小管萎缩。肾小动脉和叶间动脉均可有淀粉样物质沉积。   

       RA发生肾脏病预后很差，淀粉样变的发生常见于病情严重的RA患者。

   三、肾脏继发性损害

      (一)继发于非类固醇抗炎药物治疗   

       Hordon等报告285例各种风湿病的病人，其中16.5%有肾小管功能障碍，而500名对照组仅为 1%。由于肾小管功能损害在严重RA病人中发病率很高，而非类固醇抗炎药引起的肾损害也以肾小管间质性肾炎为主，因此RA病人在应用该类制剂时应注意肾功能，特别是小管功能的追随检查。   

       非类固醇抗炎药肾损害有以下5种类型，即:①急性间质性肾炎;②微小病变型肾病;③急性肾小管坏死;④肾乳头坏死;⑤坏死性肾血管炎。这些肾脏损害可见于RA经该制剂治疗后，但均非特异性。上述肾损害组织，在免疫荧光和电镜检查中，无论是沿肾小球基底膜或肾间质内，以及肾小球结构中，都不能发现有免疫复合物沉积。有关该类药物的肾损害机制，特别是在RA病人，目前了解甚少。   

      (二)继发于青霉胺治疗   

      在RA中，继发于青霉胺治疗的蛋白尿常出现在开始治疗后4一18个月。在Huskisson(1976)报道的121例RA用青霉胺治疗的病例中，大约每3例蛋白尿的病人就有1例发展成肾病。治疗时间越长，肾脏的发病率越高。青霉胺肾脏损害与剂量有一定关系，当用量大于500mg/d时，更易出现蛋白尿，停药及时，蛋白尿可以消失，少数病人可以持续1年以上。严重蛋白尿者可出现肾病综合征。  

      青霉胺引起的膜性肾小球肾炎的发病机制尚不清楚，可能是青霉胺作为一种半抗原导致免疫复合物形成，引起病变。免疫荧光和超微结构检查所见为免疫复合物肾炎，血清中可出现抗青霉胺抗体，但很少找到循环免疫复合物。病理改变对RA或青霉胺均无特异性。青霉胺除引起肾小球肾炎外，也可表现为系膜增殖性肾小球肾炎、新月体型肾小球肾炎等。

      (三)继发于金制剂治疗

      金制剂治疗RA 1%-3%可出现蛋白尿。停用金制剂治疗，蛋白尿可以缓解，以及再度用此疗法后又可复发。   

      金制剂治疗RA最常见者为膜性肾小球肾炎，但也可以出现其他类型肾炎。动物和人体研究表明，注射金制剂后，金主要聚集在近端和远端肾小管细胞线粒体内和间质的巨噬细胞中，干扰溶酶体和线粒体功能。金引起肾损害，包括对肾小管的直接毒性和对肾小球的免疫性损害，前者常发生于大剂量使用后。免疫性损害表现在病人肾组织微结构中，如近端小管上皮细胞、脏层上皮细胞、系膜和内皮细胞中可见到电子致密物。   

      一般而言，继发于药物治疗的肾脏病，在处理上，包括:①停药;②避免用结构相似的药物;③当肾病综合征出现时，可用糖皮质激素;④停药后4-6周，肾功能无改善，或肾功能急剧下降，原因不明，应进行经皮肾活检，进一部了解肾脏受损性质、程度、类型，以及有无原发性肾脏病存在等。