RA由于其病因复杂，所以目前致病因素尚不清楚。对双胞胎及其他遗传学的研究发现，遗传因素和环境因素共同促成RA的发生。由于同其他自身免疫性疾病一样，RA在女性中更普遍，显示性激素在疾病的发生中起一定作用。另外，微生物的感染也是造成疾病的另一个可能诱因。尽管如此，某一部分人群和正常人相比，往往具有患RA更大的概率，因此这些人群在遗传上称为易感人群。与正常人相比，这类人群的基因组成为RA的发生提供了一个合适的遗传背景。这种遗传背景在某种未知诱因下促成发生异常的免疫反应，随后导致RA的发生。1978年，研究人员发现，继承了位于6号染色体P21区人类主要组织相容性抗原基因位点(MHC) HLA-DR4的特定基因的人，易患RA。如果从父母双方同时继承了此基因，不仅容易患RA，而且病情更严重。研究同时发现，继承了HLA-DR1基因的人也易患RA, HLA-DR4和 HLA-DR1基因在某些区段编码的氨基酸序列非常相似。这段共同的氨基酸序列被称为“共同抗原簇(shared epitope, SE) "。SE位于DR基因β链氨基酸序列的70～74。 MHC位点的基因编码被称为人类白细胞抗原(HLA)一类的细胞表面分子。HLA最初被称为组织相容抗原，因为它们是在器官移植时被发现的，是器官移植排斥反应的主要靶目标。这类分子有两大族，I族HLA分子或MHC I表达于几乎所有类型的细胞表面;II族HLA分子或MHC II主要表达于抗原递呈细胞、B细胞和活化的T淋巴细胞表面。MHC I和MHC II结合并递呈抗原给 T淋巴细胞。MHC I递呈抗原给CD8+T杀伤细胞;MHC II则递呈抗原给CD4+T辅助细胞。I族 HLA分子又分为三类:HLA-A, HLA-B和HLA-C。与I族相似，II族HLA分子也分为三类:HLA-DR,HLA-DP和HLA-DQ。每一类HLA基因，例如HLA-DR，不同人可以从父母继承不同的变异株，像 HLA-DR1, HLA-DR2, HLA-DR3,HLA-DR4等等。   

      100例RA患者的HLA分型结果显示，HLA-DR4或HLA-DR1占80%以上。在人群中，HLA-DR4阳性者患RA的危险性比其他HLA-DR亚型高 3.5倍。因为 HLA-DR基因惟一的已知功能是递呈抗原给CD4+T辅助细胞，所以HLA-DR4 /1基因和 RA的关联明显表明T淋巴细胞在RA中起重要作用。鉴于T淋巴细胞在推动免疫反应起始中以及在自身免疫性疾病动物模型中的重要作用，大量有关RA的研究都集中在 RA患者滑膜组织部位T淋巴细胞的反应机制，即T淋巴细胞在RA患者滑膜组织部位发现了什么它不喜欢的抗原?这种抗原可能是外源性的，即来自于微生物，但和自身抗原有交叉反应;这种抗原也可能是自身的，直接来自于RA患者的组织。这种“关节抗原”在被T淋巴细胞识别后，引起RA患者关节滑膜组织部位的免疫炎症反应(图12一1)。如何发现这种“关节抗原”，就成为RA研究的中心问题。

12-2.jpg

      尽管经过多年艰苦寻找，至今仍没有发现任何可靠的来自外源微生物的“关节抗原”。寻找自身抗原的直接方法有两种，一种方法是用来自RA患者血清中的抗体作为工具，通过免疫印迹法技术，这些抗体可能结合潜在的自身“关节抗原”。另一种方法是用HLA-DR4分子作为工具，因为HLA-DR4分子结合并递呈抗原给 T淋巴细胞，所以从HLA-DR4分子上洗脱结合的抗原并鉴定它们，就有可能发现潜在的自身“关节抗原”。这方面的工作与寻找外源微生物的“关节抗原”的情况相似，虽然进行了长期大量的工作，至今仍没有发现任何明确的引起RA的自身“关节抗原”，虽然包括II型胶原在内的几种蛋白被认为是候选者。在此方面工作进展困难，使一部分人认为并没有潜在的所谓的自身“关节抗原”的存在，并进而怀疑T淋巴细胞在RA中的作用。另一种观点则认为潜在的自身“关节抗原”仍有待去发现。  

      另一方面，如果T淋巴细胞特异地识别潜在的“关节抗原”是RA发生的起因，那么识别这些“关节抗原”的 T淋巴细胞受到“关节抗原”刺激其抗原识别受体后，将获得克隆性增殖。如果是这样，RA患者的滑膜组织将存在表达某一特定抗原识别受体(TCR)的被扩增的T淋巴细胞克隆。发现这些T淋巴细胞克隆，不仅可以间接证明在RA患者关节滑膜组织有潜在的“关节抗原”存在，同时针对这种T淋巴细胞克隆TCR分子的特异治疗，将大大提高RA治疗的特异性和效率，是未来RA利用分子生物学作为治疗手段的一个诱人的领域。

      多年来，众多的研究工作将重点放在这个方面。使用了DNA印迹法(Southern Blotting)、抗TCR单克隆抗体标志的流式细胞仪分析(Flow cytometric analysis), PCR扩增TCRβ链、对TCR的CDR3区DNA直接测序等众多方法。直至目前，这方面的工作还没有一个明确的答案。众多的实验结果互不相同、互相矛盾。但是应该看到，在任何免疫炎症反应中，聚集于炎症部位的T淋巴细胞绝大部分都是非特异地被吸引前来的，特异地被炎症反应部位抗原吸引前来的T淋巴细胞仅占不到10%，这就在技术上给鉴定抗原特异的T淋巴细胞带来了困难。  

      与以上两个方面的结果相呼应，在RA滑膜部位存在的T淋巴细胞也表现出一些有趣的不寻常的特征。许多迹象表明，这些 T淋巴细胞虽被活化表达了一些 T细胞活化标志分子，例如CD69，但在响应分裂素引起的生长增殖方面却有很大的缺陷。因为浸润于滑膜组织的T细胞主要为Thl辅助细胞，所以存在于患者关节滑膜部位且由这些细胞分泌 T细胞的细胞因子也主要为Thl型，例如IL-2和IFN-γ。很难检测到IL-4, IL-5等Th2型的细胞因子。虽然众多工作发现IL-2, IFN-γ等Thl型细胞因子存在于患者的关节滑膜组织中，但这些重要的调节免疫炎症反应的淋巴细胞活性因子的数量远远比想象的要少。

      以上这些不寻常的特征，有些和患者关节滑膜组织部位的特殊环境有关。在RA患者滑膜组织的微环境中，由巨噬细胞分泌的TNF-α和由滑膜组织细胞分泌的IL-10均下调T淋巴细胞的功能。TGF-β也是一种抑制T细胞功能的细胞因子，同时也存在于患者的关节滑膜组织中。T细胞长期暴露于这些细胞因子中，其功能和增殖能力均受到影响。