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生物制剂在风湿病和其他领域中的应用

2008-04-16 09:57:28  作者:瑞安风湿  来源:山东瑞安风湿病研究所  浏览次数:44  文字大小:【】【】【
简介: 目前上市的肿瘤坏死因子拮抗剂有三种:infliximab是一种嵌合单克隆抗体,etanercept是TNFa受体与人IgGFc段的融合蛋白,adalimumab是纯人IgG1抗TNFa单克隆抗体。由于该三种生物制剂的结构不同,因此他们的 ...
关键字:类风湿治疗

      目前上市的肿瘤坏死因子拮抗剂有三种:infliximab是一种嵌合单克隆抗体,etanercept是TNFa受体与人IgGFc段的融合蛋白,adalimumab是纯人IgG1抗TNFa单克隆抗体。由于该三种生物制剂的结构不同,因此他们的作用机制也存在差异。目前etancrcept已获准用于治疗儿童和成人类风湿关节炎、牛皮癣关节炎和强直性脊柱炎,Infliximab还可以治疗白塞病引起的全葡萄膜炎。也有Infliximab对传统治疗无效的系统性血管炎如韦格纳肉芽肿、结节性多动脉炎、大动脉炎和Kawasaki’s病取得很好疗效的报道。在一项报道中8例经糖皮质激素、静脉免疫球蛋白(IvIg)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和来氟米特治疗无效的多发性肌炎/皮肌炎患者,6例单用etanercept,2例先后采用infliximab和infliximab+etanercept联合治疗后,6名患者的肌力和实验室指标明显改善,但有2名患者治疗4月后仍没有疗效。除上述疾病外,infliximab和adalimumab还被获准用于治疗Crohn’s病和其他HLA-B27相关疾病。但近年来文献上不断有报道这些生物制剂治疗其他非风湿性疾病的报道。如infliximab可以治疗传统免疫抑制治疗效果不好的非感染性肉芽肿性疾病如结节病、难治性神经结节病、视神经结节病、支气管肺结节病和皮肤结节病。一些难治性皮肤病infliximab治疗也是有效的,如大疱性皮肤病、坏疽性脓皮病、Sneddon-Wilkinson病、SAPHO综合症及严重的化脓性汗腺炎。此外,infliximab还可以治疗一些胃肠道病变和食道瘘,有报道一些经传统治疗无效的难治性胃肠瘘道经单剂Infliximab5mg/Kg静点后约7-10天后愈合。4例干细胞移植后出现急性移植物抗宿主反应的患者中有3例经infliximab治疗取得良好疗效。

来自新西兰的I.E.van der Horst-Bruinsma将508名早期类风湿关节炎患者分为4个治疗组,一组采用序列慢作用药物单药治疗,第二组采用慢作用药物联合逐渐减量方案治疗,第三组采用甲氨蝶呤+柳氮磺胺吡啶+大剂量泼尼松治疗,第四组采用甲氨蝶呤联合因福利美(infliximab)治疗,对四组患者定期进行关节功能情况和X线进展情况评估,结果发现在治疗2年后,所有4组都取得相似的临床改善,但第3和第4组患者可以减为单药维持治疗,而且这二组患者的X线进展都要慢于另外2组患者。同时还观察到早期强直性脊柱炎患者因福利美(infliximab)、etanercept和adalimumab在60%以上的患者都可以取得良好的临床疗效。

使用肿瘤坏死因子拮抗剂治疗造成结核杆菌感染增加是最令人关心的问题之一,尤其是在中国和亚洲这些结核感染高发地区,更引起了广大风湿病临床医师的关注。目前常用于辅助诊断结核杆菌感染的结核菌素试验受到多种因素的影响,尤其在风湿病使用免疫抑制剂治疗的患者,机体处于免疫抑制状态,可能即使出现结核感染,结核菌素试验也会是阴性的,因此结核菌素皮试需要与其他的临床和实验室检查相结合来协助临床医师鉴别隐性和活动的结核杆菌感染。有研究发现IFN-g水平与结核杆菌感染有关,可以协助诊断结核杆菌感染。目前已有二种体外伽马干扰素(IFN-g)的检测试剂盒被批准用于诊断结核杆菌感染。首尔Ulsan医学院的 Tae Sun Shim等人对这二种IFN-g检测试剂盒进行了评估,结果发现与传统的结核菌素皮试相比,虽然检测IFN-g可以提高发现处于免疫抑制状态患者结核杆菌感染的敏感性,但仍不能鉴别活动性和隐性结核杆菌感染,因此在出现IFN-g阳性检测结果时还需结合临床症状、痰检查和胸部CT检查来确定是否为活动结核感染。在日本肿瘤坏死因子拮抗剂的治疗指南中,对临床怀疑有活动结核菌感染的患者,在开始使用肿瘤坏死因子拮抗剂治疗前需使用异烟肼治疗;日本的诊治指南也建议对于隐性结核菌感染使用异烟肼治疗;在韩国,采用的是英国和美国治疗隐性结核菌感染的诊治指南,即对隐性结核菌感染,使用异烟肼治疗6-9个月或利福平4个月或异烟肼+利福平3个月。对有隐性结核菌感染需使用肿瘤坏死因子拮抗剂治疗的患者,韩国的诊治指南推荐使用抗隐性结核菌感染治疗后3周再开始肿瘤坏死因子拮抗剂治疗,而在日本则需在使用抗隐性结核菌治疗方案1月后开始肿瘤坏死因子拮抗剂治疗。

类风湿关节炎:

东京大学Iwakura等人通过HTLV-I-Tg和IL-1Ra-/-关节炎小鼠模型显示,IL-1(白介素-1)在自身免疫性关节炎的发病中起关键作用,但在HTLV-I-Tg小鼠关节炎的发病有赖于IL-6的存在,而在IL-1Ra-/-小鼠,关节炎的发病是依赖TNFa(肿瘤坏死因子a)存在的,这说明IL-6和TNFa在关节炎的发病中也起很重要的作用,所以对抗TNFa治疗效果不好的患者,抗IL-6治疗可能有效,反之亦然。

IL-23是最近发现的一种新的致炎因子,可以激活T细胞产生炎症分子。韩国Catholic 大学的Ju等学者发现,在IL-1Ra-/-小鼠中,IL-23的表达是增加的,并发现IL-23不仅可以引起关节炎症,还可以通过增加关节CD4+T细胞RANKL表达引起关节破坏,提示抑制IL-23、CD4+T细胞、破骨细胞和RANKL表达的相互作用可能成为治疗自身免疫性关节炎骨破坏的新的治疗手段。

胎盘生长因子(PIGF)可以引起内皮细胞分裂、刺激单核细胞的趋化,韩国Catholic 大学的Kim等学者发现,在类风湿关节炎的关节滑膜和滑液中PIGF的表达是增强的,主要由关节滑膜的纤维母细胞样细胞合成,PIGF可以诱导单核细胞合成TNFa和IL-6,造成关节滑膜炎症和关节骨破坏,抗PIGF的特异受体的抗体可以阻断鼠IL-6和自身抗体的合成,提示抗PIGF的特异受体抗体可能成为类风湿关节炎的有效治疗。此外,首尔国家大学的Lee等人还发现类风湿关节炎患者滑液中g干扰素诱导蛋白-10(IP-10)的表达高于骨关节炎患者,TNFa可以诱发其表达,提示IP-10可能与类风湿关节炎的关节骨破坏有关;日本Kitasato大学医学院的Hirohata等人研究发现类风湿关节炎患者骨髓的CD34+细胞中的Kruppel样因子5在类风湿关节炎的发病中也起重要作用。

既往人们一直认为冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)是心血管系统的疾病,但近来的研究显示它是机体对一些不良刺激如胆固醇、高血压、微生物感染和血流动力学障碍所造成损伤引起的炎性反应所致。在冠心病的发病中炎症细胞如单核巨噬细胞、淋巴细胞和细胞因子都参与了粥样斑块的形成。临床研究也观察到一些风湿病患者比没有风湿病的患者心脑血管的发生率要高,而且发生年龄要早。北京协和医院风湿免疫科张烜教授等对568名类风湿关节炎患者进行了临床研究,结果发现这些类风湿关节炎患者心脑血管疾病的发生率为16.2%,而且还发现类风湿关节炎病情活动程度高、炎症指标高、出现关节外病变、对常规治疗反应差、使用特异COX-2抑制剂、长期使用大剂量糖皮质激素是类风湿关节炎患者发生心脑血管疾病的危险因素。

他丁类降脂药在风湿病治疗上的应用一直是人们的兴趣所在。在这次会议上日本Saitama大学医学院的Yokota等人报道了一项很有趣的研究,他们发现辛伐他丁以剂量依赖的方式影响类风湿关节炎纤维母细胞样滑膜细胞的凋亡;他们的研究还显示在小剂量时可以抑制TNFa诱导的纤维母细胞增殖及IL-6和IL-8的合成,在大剂量时可以诱导滑膜纤维母细胞样滑膜细胞的凋亡,说明辛伐他丁对类风湿关节可能有一定的治疗作用。

系统性红斑狼疮:

临床研究发现系统性红斑狼疮(SLE)与肿瘤的发生有一定的相关性,有人认为天然免疫功能异常可能与此有关。韩国Chonnam 国立大学医学院的Park等人发现,SLE患者外周血单核细胞中自然杀伤细胞(NK)细胞的比例和绝对计数都显著低于健康人群,SLE患者NK细胞对K562细胞(一种人红细胞-髓系白血病细胞株)和LAK细胞的细胞毒活性明显下降。研究还发现有狼疮肾病的患者NK细胞的缺乏比没有狼疮肾病的SLE患者更突出,但这种NK细胞的缺乏与病情活动程度、抗ds-DNA抗体滴度、补体水平、免疫抑制剂的使用或糖皮质激素的使用无关,提示在SLE患者存在NK细胞的基因表达降低。

韩国Ajou大学医学院的Kim等人发现,在韩国SLE患者,b2微球蛋白和抗染色质抗体与SLE的病情活动存在明显的相关性,得出b2微球蛋白和抗染色质抗体可以作为SLE病情活动的标记,而且抗染色质抗体还是诊断SLE的可靠指标之一的结论。

韩国Wonkwang大学医学院的Lim等学者对SLE的易感基因进行了研究,发现人的免疫相关核酸基因家族中的IAN5基因的单个核苷酸改变可以增加SLE发病的易感性,再一次说明SLE的发病与遗传有着内在的联系。

其他:

炎性细胞因子Osteopontin(OPN)在骨重建中起一定作用。韩国Yonsei大学医学院的Choi等人对20名强直性脊柱炎(AS)患者和20名健康人血清OPN、TNFa和IL-6的水平检测发现,AS患者血清OPN、TNFa和IL-6的水平明显高于健康人,OPNmRNA的表达与TNFa和IL-6mRNA的表达有一定的相关性,而且OPNmRNA的表达与ESR、CRP和AS的基本活动性也有关。

韦格纳肉芽肿(WG)的经典治疗为大剂量糖皮质激素和环磷酰胺(CTX),但一些患者对CTX疗效差或不能耐受CTX的不良反应,此外眼眶内炎性假瘤CTX治疗通常也是无效的。日本Marianna大学医学院的Ozaki等人对3例伴有眼炎性假瘤的WG和1例因合并真菌感染而不能继续CTX治疗的患者采用生物制剂Rituximab(一种抗CD20嵌合抗体)375mg/m2每周静脉使用一次共4周,联合强的松0.5-1mg/Kg连续使用2周后减量方案进行治疗,所有患者在治疗后很快出现症状改善,3例眼炎性假瘤患者中有2例患者的眼炎性假瘤明显缩小,病情缓解,而且这种缓解持续至治疗后1年,但有1例患者的病情仍有活动,所有患者都没有发生明显的不良反应。

慢性主动脉周围炎是近20年来才被认识到的罕见风湿病,以炎性腹主动脉瘤、腹膜后纤维化和主动脉瘤周围腹膜后纤维化造成肾盂输尿管梗阻,最终引起尿毒症位临床特征。

责任编辑:瑞安风湿





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