TNF拮抗剂在全球推广应用。国内已有两种，即国产可溶性人TNF受体拮抗融合蛋白（Etanercept ETN），商品名益赛普及国外生产进口的人鼠嵌合TNF单抗（Infliximab IFX），商品名类克。它们先后在2007年国内上市。国内外都报道它们对类风湿关节炎（RA），强直性脊柱炎（AS）、银屑病关节炎（PsA）的疗效较传统DMARD强而迅速，国外数据尚证明它们有阻止RA病人骨破坏的特性。它对改善这种病人关节功能，减少关节畸形是极有利的。

虽然这类生物制剂价格较贵，不属我国医保范围，无奈RA/AS/PsA这类病多呈慢性、复发性且难治，故随病人病情需要和相关报道，接受该类生物制剂治疗者逐渐增多。

留览国内有关文章多重点于其疗效，对其不良反应，尤其是远期（即3个月以上）甚少涉及而被忽视。

为提高临床医师对它有较全面认识，现将近期国外有关其安全性问题摘录如下：

一、   感染

2007年载文于Arthritis & Rheumatism 56卷9期，题目为“抗TNFa 治疗后的严重感染”一文。作者根据来自英国风湿病学会生物制剂登记中心的材料，总结比较38，659例应用抗TNFa和2，170例应用传统DMARD的RA病人的风险比例。结果显示：如以应用传统DMARD的风险为1，则TNFa 阻制剂为1.35。感染发生率最高是在抗TNFa疗程3个月时，该时风险比例达4.6。

Weinblatt ME 在2007年美国风湿大会报告中指出严重感染可能与所用TNF拮抗剂量有关。即160例RA接受ETN每周100mg,6个月内有3人出现严重感染，其中1人死亡。41例接受每周50mg，无并发感染的病人。又JAMA2006年刊登文中示IFX并发严重感染与剂量相关。当IFX3mg/kg时严重感染风险为1.8，而IFX6mg/kg时则风险升为2.3。

2007年Annals of Rheumatic Diseases 66卷（Sup Ⅲ）题目为“2007年应用生物制剂治疗风湿病的最新共识”一文中重点提到有关对结核感染的认识。由于结核的发病机制而导致结核感染和结核复发是TNF拮抗剂的一大特点，并往往以粟粒型结核或肺外结核的表现出现。根据数据看IFX较ETN及adalimub（全人源的TNFa单抗，国内尚未上市）更为多见。中外风湿病专家一致认为对每个应用TNFa拮抗剂的RA病人医师都应细问其有无结核病史，接触史，家庭结核史等并做潜在结核的测试，包括PPD皮试及胸X相。如测试提示有结核潜在感染的可能，则在开始抗TNFa治疗前，先进行抗结核预防治1-3月并在抗TNFa疗程中密切观察有否结核感染进展。然而国人有关结核防治中许多实际问题有待摸索，取得证据、共识，然后规范化。1）列为警戒线的PPD皮试应该是什么样的阳性标准，外国人和国人一样吗？用过卡介苗的与未用过的一样吗？2）胸X片示有陈旧性结核病变都需要用抗结核治疗预防吗？3）预防性抗结核治疗疗程宜多久才可以开始抗TNFa治疗，总疗程又该多长？4）TNF拮抗剂与糖皮质激素，哪个更容易导致结核感染或结核复发？5）其他等等，这些都值得累积资料得出结果。

二、   恶性肿瘤

有材料显示在RA病人中，由于慢性炎症，淋巴瘤的发生率较一般人群高2-5倍。目前尚无确切的证据说明接受TNF拮抗剂治疗后淋巴瘤或其他恶性肿瘤的增减。2007年Arthritis&Rheumatism 56卷9期有题目为“类风湿关节炎的生物制剂治疗和恶性肿瘤的风险”一文，该文材料来自美国国家风湿病数据库。它统计了1998-2005年13，001RA病人的恶性肿瘤病人年发生率并于普通人群比较。某些恶性肿瘤在RA病人确是高于人群标准发生率，其中包括淋巴瘤、黑色素瘤、肺癌等。又比较了RA病人中接受TNF拮抗剂（共49%病人）和未接受生物制剂病人风险率，发现在接受组中皮肤癌有增多，其发生风险比（IRR）为1.5（p<0.001），黑色素瘤则可能有增多。其他恶性肿瘤在RA病人中无论接受或不接受TNF拮抗剂确无差别。

北美风湿病研究者协会数据库材料，发布于2007年美国风湿病大会的壁报，显示8000余例RA，接受TNF拮抗剂4651例，接受DMARD4153人，接受TNF拮抗剂的皮肤癌发生风险比（IRR）为DMARD组两倍。其他恶性肿瘤，两组无差异。

同年同地壁报显示法国490个中心在应用TNF拮抗剂3年内共有发生34例淋巴瘤。其中25例为RA病人：20例用IFX，11例用ETN，13例ADA，其中10例接受1种以上。27例病理示非何杰金淋巴瘤，7例何杰金淋巴瘤。与对照组比较，作者认为此类生物制剂不增加非何杰金淋巴瘤发生。有关何杰金淋巴瘤尚需进一步研究。

纵观现有材料，除皮肤癌外，TNF拮抗剂似乎不增加其他恶性肿瘤的发生。然而不能放松长期观察。

三、其他   少见但有时很严重的不良反应。往往需停药

1、脱髓鞘病变，视神经炎，脊髓炎等。

2、磷脂抗体综合征、药物性狼疮。

3、全血性贫血甚至再生障碍性贫血。笔者本人有1例RA病人在应用1-2周时出现血象三系血细胞严重下降。停药后得以恢复。

4、注射反应，无论是皮下注射部位或静脉输液，前者局部出现红肿，后者出现输液反应。一般不需停药，严重者则停。

四、以下情况则不宜选用TNF拮抗剂

1、已有Ⅲ-Ⅳ级心功能不全者，用后可加重心衰，并可引起死亡。

2、伴有乙型病毒肝炎的RA病人，在接受TNF拮抗剂治疗后都有可能出现症状加重，肝酶升高和病毒负荷的增长。

3、妊娠。因本类药物对胎儿的安全性有待验证。

4、对该制剂过敏者。

五、结语

   TNF拮抗剂已证明是治疗RA等有效的生物制剂。其近期不良反应并不比传统DMARD多，然而其远期不良反应有待时间证明。因此医师在选用它时应结合病人具体情况衡量利弊而选用。治疗过程亦要观察和积累疗效及不良反应双方面资料以作为评判此类生物制剂的依据