【企业名称】山东正大福瑞达制药有限公司  主要规格: 25mg/片   包　　装: 25mg×24片

用途: 治疗舍格林综合症（口、眼、鼻干燥综合症）、纠正因服用某些药品(如安定剂、抗抑郁药、抗帕金森病药等)引起的药源性及口咽区接受放射治疗后引起的口干症。

用法: 口服，一日3次，一次1片（25mg），或遵医嘱。

【性状】本品为薄膜包衣片，除去薄膜衣后，显橘黄色。

【不良反应】不良反应少，偶可出现软便，如持续出现，可将剂量由每日3片减为每日2片(早晚各服1片)

【禁忌】1、黄疸、肝硬化、胆道及总胆管有闭塞者禁用。2、孕妇禁用。

【注意事项】服药期间，尿液可呈黄色，属正常现象。  【孕妇及哺乳期妇女用药】禁用

【老年患者用药】缺乏用药资料，老年人慎用。  【药物相互作用】未见有关资料报道。

【儿童用药】缺乏用药资料，儿童慎用。 【贮藏】遮光，密闭保存。

【有效期】暂定三年。  【批准文号】国家四类新药，国药准字H20030117。

透明质酸钠

透明质酸及其盐是广泛存在于人体内的生理活性物质，系由葡糖醛酸和乙酰氨基葡糖组成的双糖单位连接而成的一种高分子黏多糖。其中透明质酸钠临床应用较多。大量的临床应用结果表明，透明质酸钠对治疗骨性关节炎（osteoarthritis,OA）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA）等关节疾病效果明确、安全。

1 透明质酸钠在关节中的分布及其生理功能

1.1 分布：透明质酸是构成关节软骨和滑液的主要成分，关节中的透明质酸主要由滑膜细胞及单核吞噬细胞合成。合成的透明质酸首先进入并填充于滑膜细胞基质内，受关节运动挤压进入滑液，分布于软骨和韧带表面，部分渗透至软骨层，与蛋白多糖和连接蛋白共同构成蛋白多糖聚合物。

1.2 生理功能：1.2.1 润滑及缓冲应力 滑液中的透明质酸和糖蛋白使滑液具有润滑性和黏弹性。可降低软组织间及软骨间的摩擦。Radin等（1970）认为，关节的运动阻力主要是由软组织间的摩擦产生，而摩擦阻力的升高是造成关节僵硬的主要原因，因此滑液中的透明质酸对关节生理功能的发挥起着重要作用。当关节处于低撞击频率时，含有透明质酸的滑液呈黏性溶液，润滑关节内的滑膜、各组织平面、韧带和胶原结构而减少摩擦；当关节处于高撞击频率时，滑液呈现凝胶样的弹性特征，在关节间隙充当缓冲垫，缓冲应力对关节的撞击，保护关节软骨。1.2.2 充当填充剂和扩散屏障 正常情况下，关节腔的运动需透明质酸的流动来维持。关节腔体积的大小受腔体和周围组织中流体的静力压和渗透压控制。透明质酸在关节内可调节其它高分子物质的转运，从而调控流体的静力压和流速，因此对关节腔的体积大小起重要作用。透明质酸在滑液中的浓度足以形成高分子网状结构，在关节内充当扩散屏障，调控水分及其他营养成分进出软骨基质。1.2.3 清除功能 研究发现，自由基尤其是羟自由基能导致透明质酸分子链产生断裂。透明质酸可通过此反应而清除体内的自由基。还有研究者认为，透明质酸在关节内的快速代谢可能有助于清除细胞碎片，细胞碎片可嵌入其高分子网状结构中，随同其代谢而清除，并协助排出软骨细胞的代谢物和排泄物。由此可见透明质酸对软骨的营养和代谢起重要作用。

2 透明质酸钠对关节疾病的治疗机制

OA一般是指关节内软骨的退化，以及损害后关节内骨的增生、变形，导致关节功能的改变甚至丧失，并伴有关节的肿胀疼痛。RA是一种以慢性进行性关节病变为主的自身免疫性疾病。当发生OA, RA以及其他感染性和非感染性关节疾病时，透明质酸钠在关节内的产生和代谢发生异常[7]，其浓度和分子量明显降低，软骨被降解和破坏，导致关节生理功能障碍。黏弹性补充疗法（visco supplementation）通过补充外源性透明质酸钠，恢复滑液的润滑功能，可促进软骨的修复，改善关节的功能。

补充外源性透明质酸钠具有以下作用：①提高滑液中透明质酸钠含量，使其在软骨和滑膜表面聚积，修复已被破坏的屏障，防止骨基质进一步破坏流失。Rydell等（1970）通过动物实验，发现透明质酸钠在关节软骨面形成一层黏弹性的保护膜，并见膜下受损的软骨逐渐恢复。②改善病理情况下滑液的生理功能，使其发挥润滑作用，减少关节运动及组织滑动产生的摩擦，增大关节的活动范围。③对位于滑膜以及滑膜下的痛觉感受器与感觉纤维的兴奋性具有较强的抑制作用，可缓解关节疼痛。一方面透明质酸钠本身的黏弹性对痛觉感受器具有物理防护作用；另一方面透明质酸钠作为分子屏障能有效地阻止炎性介质的释放与扩散。同时由于关节疼痛缓解，关节活动度增加，促进了滑液的回流，使局部堆积的炎性介质、组织代谢产物得以清除而改善了关节内环境，缓解和阻断了关节局部病变的恶性循环。④透明质酸钠黏附于关节软骨及滑膜组织表面，对细菌、毒素及免疫复合物等的侵入起保护性屏障作用，保护软骨和滑膜免受破坏。Nonaka等观察到透明质酸钠抑制从OA和RA患者体内分离的滑膜纤维母细胞产生尿激酶型纤溶酶原激活剂、Ⅰ型纤溶酶原激活剂抑制因子、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体等物质，从而可抑制局部炎症的发生。

3 临床研究
   3.1 透明质酸钠对OA的治疗：Peyron和Balazs（1974）首次用透明质酸钠治疗26例OA患者（36个膝关节、4个髋关节和1个肘关节），有2/3的患者症状明显减轻，无明显不良反应。患者滑液的蛋白质检测及白细胞计数结果表明无局部炎症反应，滑液的黏度增大。症状缓解作用维持了数周甚至数月。大量的临床研究表明透明质酸钠可显著改善膝OA患者的运动障碍、关节疼痛、关节积液及晨间僵硬等症状。透明质酸钠对其他部位如颞下颌关节、髋关节OA患者的治疗也有很好的疗效。

透明质酸钠对OA的疗效与病情严重程度有关。Namiki等（1982）对43例OA患者的治疗结果表明，对中度以上的患者疗效较差，但Shibata对532例中度以上的OA患者的治疗结果显示96%的患者得到改善。

对透明质酸钠远期疗效的观察也有报道。Suzu等观察了透明质酸钠对15例OA患者治疗后12.6个月的疗效，尽管结果令人满意，但样本较少。张鸿逵等也观察了透明质酸钠对OA症状缓解的远期疗效，30例OA患者用透明质酸钠治疗5周后，临床症状获得缓解。然后停止治疗继续观察疗效，发现停药16个月后，有70%的患者临床症状未复发，表明透明质酸钠有一定的远期疗效。

张鸿逵等对112例膝OA患者使用国产的透明质酸钠注射液（商品名：施沛特）治疗5周，同时以日本产品Artz为对照。结果表明，施沛特可明显改善关节疼痛（包括静息痛、运动痛和压痛）、日常活动障碍、关节活动度以及关节积液等指标，无明显的不良反应，治疗效果和安全性与Artz相比无显著差异。施沛特组和Artz组与安慰剂组相比，具有明显差异。

3.2 透明质酸钠对RA的治疗

Goto等对25例RA患者进行关节腔注射透明质酸钠（规格25mg/2.5ml），一周注射1次，连续5周。并对关节疼痛、炎症、活动时的疼痛情况、滑液的体积以及几种化学物质的水平（包括前列腺素E2、β-转移生长因子-1，α-肿瘤坏死因子，白介素-1受体抑制剂及硫酸软骨素等）临床症状和参数进行跟踪测定。结果表明各项指标均有显著改善，患者病情好转。其中滑液中前列腺素E2的含量下降，表明透明质酸钠能抑制炎症。

Matsuno等对26例RA患者进行治疗，采用双盲法，平均分治疗组和对照组，治疗组为关节腔内注射1%透明质酸钠，对照组注射等体积0.1%透明质酸钠，一周1次，共5周，两组透明质酸钠均为磷酸缓冲溶液。结果治疗组较对照组临床症状显著改善，滑液黏度和透明质酸浓度明显升高，而蛋白质和硫酸软骨素水平降低。

3.3 透明质酸钠对其他关节疾病的治疗

Sato等对颞下颌关节不可复性盘前移位的患者进行泵注射透明质酸钠，治疗组60例，对照组76例，未进行任何积极治疗。在其后2年的随访中对每组患者的临床体征和症状进行周期性的观察，包括年龄、最大张口范围、关节结节的后斜面角及骨髁退化程度进行记录。结果治疗组较对照组疗效好，提示，泵注射透明质酸钠对颞下颌关节不可复性盘前移位患者可能是有效的。

Alpaslan等在用颞下颌关节穿刺术治疗功能紊乱症时，治疗组行颞下颌关节穿刺术的同时关节腔内注射透明质酸钠，对照组只行颞下颌关节穿刺术，随访24个月。临床评价结果表明在最大张口范围、侧向运动、疼痛和杂音等方面两组均有改善，但使用透明质酸钠组比未使用组疗效更好。透明质酸钠还能抑制椎板切开术和椎间盘切除术后硬膜外纤维变性，Songer等[22]用三种物质做比较，透明质酸钠（1.9%的溶液），明胶和脂肪移植物对狗进行了实验，并在第2、4、12及24周观察纤维变性情况。结果表明透明质酸钠组对其有显著的抑制作用，无论是肉眼观察纤维化面积和解剖面粘连程度，还是从组织学观察胶原质厚度和纤维母细胞的数量，透明质酸钠组明显优于另两组。

3.4 联合用药

目前，临床用药的趋势是透明质酸钠与其他活性物质联用治疗OA，此方面的报道很多，主要是与甾体激素、非甾体解热镇痛药联合应用。Grecomoro等在使用透明质酸钠治疗膝OA患者时，首次给药将地塞米松磷酸钠0.4mg混合于透明质酸钠20mg中，随后仅给予透明质酸钠20mg治疗，一周1次，共5次。止痛效果及关节活动度的改善情况比单纯应用透明质酸钠疗效快且更显著。可能是激素能使炎性细胞产生的超氧阴离子去极化而失活。Kopp等（1985，1987）采用关节腔内注射透明质酸钠治疗颞下颌OA导致的关节疼痛和功能障碍，分别观察了近期和远期疗效。结果表明，近期疗效透明质酸钠与倍他米松无显著性差异。虽然两者均具有明显的远期疗效，但由于透明质酸钠毒副作用低，而为更好的治疗方法。因此，许多研究者认为透明质酸钠与甾体激素或非甾体消炎镇痛药的复方制剂的应用前景更广阔。

3.5 透明质酸钠的毒副作用及安全性

OA及RA患者对透明质酸钠发生不良反应的报道较少见，几乎无全身不良反应的报道。日本对上市的透明质酸钠制剂进行了全面的临床前及临床安全性试验，结果证明其安全有效。常见的不良反应多为注射部位出现轻、中度的疼痛或肿胀，极个别患者出现头痛和发热等症状。

Brand等报道不良反应的发生率在10%以内，他对226例膝OA患者进行随机、双盲关节腔内注射透明质酸钠（治疗组）和生理盐水（对照组），连续注射3周，并对其随访25周。结果两组在副作用方面无显著差异，治疗组为8%，对照组为10%。研究表明，关节腔注射透明质酸钠对膝OA轻、中度患者有很好的耐受性，并有良好临床治疗作用。使用经验表明，注射技巧、注射后患者活动以及产品纯度等均为影响局部不良反应发生的因素。目前已知，内毒素可导致关节红肿、疼痛和积液增多，微量的杂蛋白质及核酸可能会使患者局部出现皮疹和瘙痒等症。不良反应常发生于注射后1~3天内,患者一般能够耐受，无需处理，2-3d可自行消失