在大多数白人人群中HLA-B27阳性者仅有1%~3%（在挪威北部，约为6%）患AS，而白人AS患者HLA-B27阳性的一级亲属约有20%患AS，尽管在这些人群中HLA-B27阳性者及其亲属的HLA-B27分子并无差异。因此，阳性家族史是发生AS的强危险因素。同胞兄弟大约10%的发病率明显地超过一般人群的发病率。家系研究也证实，除HLA-B27及其亚型以外，还有别的遗传因素（包括非HLA基因）参与了AS的发病。例如，对AS双生子的研究显示，单卵双生子的患病共患病率为63%，双卵双生子则为12.5%，HLA-B27阳性的双卵双生子的患病共患率上升到23%。同卵双生子与HLA-B27阳性双卵双生子之间患病率的这种差别提示AS的发病存在着除HLA-B27以外的其他遗传易感因素。据估计，人群患病率的差异性90%以上是由多基因因素决定的，其中HLA以外的其他遗传因素占69%。

因此AS的发病不完全是由基因决定的，可能受环境因素（如特异性微生物感染，类似反应性关节炎）或随机事件（如特异性免疫细胞出现）的影响。只有少量的随机事件（如感染、毒物接触、基因突变）可导致易感人群患风湿性疾病，如AS。其他HLA也可能与AS遗传易患性有关。现已证实HLA-B60可导致HLA-B27阳性或阴性人群患AS的易患性增高3~6倍。一项大规模研究调查了129个家族181例患AS的同胞基因。其他HLA因素及非HLA因素，也被认为是AS的遗传因素。最近在西非人群中发现AS与B14相关，HLA-B27几乎缺失，仅在1/8的多个患者中出现。

不到10%种群变异是受环境因素的影响。AS患病率从北向南逐渐减少可能是由于环境因素的地理差异所致。