骨骼在时刻不停地进行重建，破骨细胞吸收某部位的骨组织，而成骨细胞则产生骨组织对其进行填充。骨质疏松就是由于骨吸收和骨形成不平衡所产生。骨重建的启动一直存在争议。然而，在骨表面或基质中相互连接的骨细胞到达骨表面。破骨细胞源于粒-单核细胞集落形成单位，被吸引到骨表面并接触骨基质，从而导致骨组织的吸收。通常，骨吸收很迅速，在10~14d内就能形成一个细胞凹陷。骨吸收完成后，由骨髓基质细胞衍生而来的成骨细胞接触骨吸收表面并产生类骨质，随后矿化。骨形成可能要持续3或4个月。因此在成人一次正常的骨重建循环要持续4~6个月。大量代谢因素的改变，如雌激素缺陷、制动、代谢性酸中毒、甲状旁腺功能亢进及系统性和局部性炎症疾病可能增加破骨细胞的数量和活性，从而打破骨代谢平衡，出现骨吸收大于骨形成及骨量丢失。最近，有新数据显示：骨内有许多局部因素对骨吸收和骨形成的调节及这些过程的耦联有影响；他们包括前列腺素、胰岛素样生长因子、白细胞介素、肿瘤坏死因子（TNF）和转化生长因子（TGF）。动物实验已经显示：雌激素缺陷的IL-1、IL-6、TNF敲除老鼠的骨质并不丢失。另外，炎性关节炎动物模型发现，IL-1、IL-6、TNF均是破骨细胞骨吸收的强大的刺激物。免疫系统和骨维持之间的平衡非常有趣但需要更多的研究。

    许多机制能解释原发性骨质疏松，包括青年时骨量峰值降低和绝经期迅速的骨丢失。年龄相关性骨质丢失的因素包括：随年龄增大钙吸收减少、PTH水平代偿性升高、骨吸收大于骨生成。雌激素不足与细胞因子IL-1、IL-6、TNF的分泌有关，这些物质能募捐集、刺激骨髓中的破骨细胞，使骨吸收的细胞因子产生增多，从而导致绝经期相关性骨丢失。而雌激素疗法能抑制IL-1的释放；在行卵巢切除的老鼠中，IL-1抑制物（IL-1受体拮抗剂）能抑制骨丢失。在人骨髓培养和外周单核细胞研究中发现，IL-6水平也随年龄增加而升高。IL-1和TNF能诱导破骨细胞和骨质细胞产生IL-6。在行卵巢切除的、IL-6敲除的转基因小鼠无骨丢失更进一步支持IL-6在骨更新过程中的作用。最近，已经证实影响破骨细胞活性还有两种的其他蛋白：骨保护素（OPG）和源于成骨细胞的RANKL。雌激素不足可促进骨细胞产生RANKL，并通过接触成熟和不成熟破骨细胞表面的RANK刺激破骨细胞成熟及活性。同时雌激素不足还可减少成骨细胞产生OPG。它是一种诱导受体，可减少RANK的产生并降低其活性。在卵巢切除至骨质疏松的老鼠模型，腺病毒承载的OPG传递可以改善骨吸收。