骨质疏松症(osteoporosis)是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加，易发生骨折。骨质疏松症可分为原发性和继发性两类，其中原发性骨质疏松症占骨质疏松症的90％。它又可分为2种亚型，即I型和Ⅱ型。I型又称绝经后骨质疏松症，Ⅱ型为老年性骨质疏松症。继发性骨质疏松症可继发于其他疾病或由药物引起。骨的强度和完整，陛取决于来自造血组织的破骨细胞对骨的吸收及来自骨髓基质的成骨细胞对骨的重建之间的平衡。随着年龄老化或由于疾病原因，骨吸收超过了骨形成，出现骨量丢失。骨质疏松症治疗药物中，大部分是骨吸收抑制剂，通过减少破骨细胞的生成(如雌激素)或减少破骨细胞活性(如双膦酸盐)来抑制骨的吸收，防止骨量过多丢失。对快速骨量丢失的严重骨质疏松症患者可使用骨吸收抑制剂治疗。目前，尚缺乏刺激咸骨细胞活性的骨形成促进剂。对于出现缓慢骨量丢失的患者，应用此类药物有利于维护骨小梁结构的完整性。对骨形成促进剂的研究将会是未来骨质疏松症治疗的主要内容。

　　骨吸收抑制剂 

   　目前认为激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐和降钙素等四类骨吸收抑制剂对预防和(或)治疗绝经后骨质疏松症有效。

　　激素替代疗法  激素替代疗法(HRT)适用于绝经妇女骨质疏松症的预防。HRT应用至今有70多年历史，已公认雌激素对骨具有保护作用。

　　以往研究主要针对绝经早期妇女，以骨密度为观察治疗有效性的终点。雌激素能抑制骨吸收，减少骨量丢失，增加脊柱骨密度达2％～4％，对骨质疏松症有预防作用。但对于雌激素预防骨折的作用，以及雌激素、孕激素对许多其他组织包括乳腺、子宫、心血管的影响和较少发生的严重深静月永血栓(DVT)等不良反应，尚缺乏长期前瞻性研究加以阐明。

   　为了评估绝经后妇女使用HRT的利弊，美国国家卫生研究院(NIH)开展了一项妇女健康倡议(women's health initiative，WHI研究，包括40多个临床中心的16608例健康绝经妇女(子宫完好)，年龄50～79岁，随机分成2组，分别服用结合雌激素一日0.625mg加醋酸甲羟孕酮(MPA)一日2．5mg或安慰剂。研究自1993年开始，预计2005年结束，为期8．5年。随访至2002年7月(即5．2年)时，由于HRT组患者虽然双髋部和椎体骨折危险性降低了1／3，结肠癌的发生率降低了37％，但是乳腺癌的发生率却增加了26％，而且冠心病、脑卒中和肺栓塞危险均有增加，总体上弊大于利，因而研究提前终止。

　　WHI研究同时提出，上述结果不一定适用于较低剂量的或其他剂型的口服雌激素或孕激素或经皮吸收的雌激素(经皮吸收更接近于内源性性激素的生理及代谢特征)等，且研究不能分辨是雌激素还是孕激素对乳腺癌及动脉硬化性疾病产生上述影响。WHI另一部分针对子宫切除妇女的研究，患者单独应用结合雌激素一日0．625mg，目前已进行5年多，由于尚难权衡其利弊而继续按原研究计划进行。

　　采用HRT要严格选择适应证，加强随访，以期减少危险性。例如对于无雌激素、孕激素禁忌的绝经妇女，有更年期症状或有阴道萎缩者，以及骨量低、有骨质疏松症高危因素者，建议短期使用HRT，待症状消失后，可换用其他药物。  选择性雌激素受体调节剂  选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptormodulator，SERM)是一类人工合成的非激素制剂，可以与雌激素受体结合，选择性地作用于不同组织的雌激素受体，在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用。由于不同SERM结构上的特点，对各种受体的亲和力可有所差异，从而在组织中发挥不同的生物效应。

　　雷洛昔芬(raloxifene)是第一个被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERM，它对骨、脂肪代谢和脑组织具有雌激素激活作用，而对乳腺和子宫则具有雌激素拮抗作用。

　　雷洛昔芬多重预后评价临床研究(Multiple Outcomes Of Raloxifene Evaluation，MORE)的对象是绝经后骨质疏松症妇女，是一项大规模多中心双盲安慰剂对照研究，有25个国家180个中心的7705例妇女参与，为期3年。受试者随棚艮用安慰剂或雷洛昔芬(一日60或120mg)。

　　MORE临床研究显示，虽然股骨颈和椎体骨密度提高仅2．1％～2．7％，但腰椎骨折的危险性降低了30％～50％，然而非椎体骨折的危险性没有明显降低。与HRT相比，雷洛昔芬不增加子宫内膜的厚度，不引起阴道出血，可显著降低浸润性乳腺癌的危险性(72％)，且对血脂代谢有良好的作用，可降低低密度胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)，但又不引起C反应蛋白的升高。常见的不良反应是潮热和腿部痉挛痛，但一般不严重，很少导致停药，罕见的严重不良反应是深静脉血栓栓塞。

　　SERM的药物开发刚起步。目前一种对骨组织及心血管有益而不刺激子宫内膜及乳腺，且不增加潮热症状的新型SERM正在研制之中。SERM对阴道萎缩引起的炎症均无防治作用。

　　双膦酸盐 

    　近3 0年来，双膦酸盐类(bisphosphonates)药物已发展成为最有效的骨吸收抑制剂。由于它能减少各种原因引起的骨吸收，因此被用来预防和治疗原发性骨质疏松症(老龄和绝经后)、制动引起的骨质疏松、骨肿瘤、成骨不全、骨纤维发育不良、炎性骨病等，还可用于糖皮质激素、甲状腺素及肝素等引起的继发性骨质疏松。另外，双膦酸盐还是恶性肿瘤及佩吉特骨病引起的高钙血症的一线治疗药物。

　　双膦酸盐作用机制 

　　双膦酸盐主要通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸收：(1)抑制破骨细胞前体的分化和募集，抑制破骨细胞形成；(2)破骨细胞吞噬双膦酸盐，导致破骨细胞凋亡；(3)附着于骨表面，影响破骨细胞活性；(4)干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号；(5)通过成骨细胞介导，降低破骨细胞活性。双膦酸盐类药物的侧链基团可调节上述作用。不同双膦酸盐类药物，由于碳原子上连接的侧链结构不同，其抑制骨吸收和影响骨矿化能力有显著差异。日、侧链基团(OH)提高其与羟磷灰石的结合，R2侧链基团决定其抗吸收能力。第—代双膦酸盐依替膦酸钠(etidronate)治疗剂量会引起骨矿化障碍，故需周期性间歇治疗。近年来成功开发的多种第三代双膦酸盐具有R2侧链基团，其抑制骨吸收能力增强(较依替膦酸钠增强1000倍)，且当给予治疗剂量的6000倍时才会影响骨矿化，故一般治疗剂量不会引起骨矿化障碍。第三代双膦酸盐类药物以阿仑膦酸钠的研究和应用最为广泛。

　　阿仑膦酸钠(alendronltte)

　　阿仑膦酸钠是一种被广泛应用的有效的骨质疏松症治疗药物，并能预防绝经后骨质丢失。

　　(1)阿仑膦酸钠国际性研究(Fosamax International Trial，FOSIT)是一项在34个国家、153个中心的1908例绝经妇女中进行的为期1年的临床研究，受试者随机分成阿仑膦酸钠组及安慰剂组。结果显示，治疗组骨密度增加显著，其增加值分别为腰椎4．9％，股骨颈2．4％，股骨粗隆3．6％，全髋3．0％，并且治疗组非椎体骨折危险性降低40％，骨转换率明显下降。

　　(2)骨折干预治疗研究(Fracture Interevention Trial，FIT)中6459例绝经妇女根据是否存在椎体骨折分为椎体骨折组(2027例)和非椎体骨折组(4432例)，随机接受安慰剂或阿仑膦酸钠。治疗5年(阿仑膦酸钠前2年一日5mg，后3年一日10mg)后，椎体骨折组和非椎体骨折组的椎体骨折发生率分别降低47％和55％；髋部和腕部骨折分别减少51％和48％。因此，阿仑膦酸钠能在增加骨量的同时保持新形成骨骼的质量，从而降低了骨折危险性。

　　(3)Hosking等研究评估了阿仑膦酸钠对绝经早期妇女骨量丢失的预防作用，结果表明阿仑膦酸钠一日5mg治疗2年，可使椎体、髋部和全身骨密度较安慰剂组显著增加(P<0．001)，提示阿仑膦酸钠可以有效预防绝经妇女的骨量丢失。 

　　(4)一项为期2年的随机双盲安慰剂对照研究显示，241例男性原发性骨质疏松症患者应用阿仑膦酸钠(一日10mg)治疗后，骨密度较安慰剂组明显上升，腰椎、股骨颈和髋部骨密度分别增加7．1％、2．5％和3．1％。此外，阿仑膦酸钠组新发椎体骨折的发生率明显低于安慰剂组。提示阿创獭钠对男性骨质疏松症的疗效与绝经后骨质疏松症接近。  利塞膦酸钠(risedronate)利塞膦酸钠是新型的双膦酸盐类药物。一项研究将1226例伴有椎体骨折的骨质疏松症患者分咸治疗组(口服利塞膦酸钠一日2．5或5mg)及安慰剂组，治疗3年后治疗组新发椎体骨折危险性下降40％，新发非椎体骨折危险性降低33％。另一项研究将2458例骨质疏松患者分成治疗组(口服利塞膦酸钠一日2．5或5mg)及安慰剂组，随访3年后利塞膦酸钠一日5mg剂量组椎体骨折和非椎体骨折发生率分别下降41％和39％。

　　双膦酸盐的不良反应 

   　不良反应主要是胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，这可能是因为药物中所含氨基对消化道的刺激引起。因此，对食管炎、食管溃疡、糜烂、吞咽困难等患者禁用。目前阿仑膦酸钠有每片70mg，一周仅需口服1片的制剂，研究已证实其疗效与一日口服10mg相近，且胃肠道不良反应较少，依从性良好。  降钙素(Calcitonin)  降钙素与骨强度  降钙素通过直接与破骨细胞的受体结合，快速抑制破骨细胞的活性，从而发挥抑制骨吸收的作用。可防止骨小梁断裂、穿孔，增加高转换型骨质疏松症的骨量，抑制低转换型骨质疏松症的骨量减少并维持骨量。但低转换型骨质疏松症患者长期用药，可导致新骨减少，陈旧骨相对增加，骨质变差。对于高转换型骨质疏松症患者，降钙素治疗2~3年后骨量增加达到顶峰，此后继续使用降钙素也同样存在骨质变差的危险。因此，对高转换型骨质疏松症患者可间歇性给予降钙素，而对于正常或低转换型骨质疏松症患者在使用降钙素的同时应考虑联合应用骨形成促进剂。

   　 降钙素有强烈镇痛作用 

    　该类制剂可作为高转换型骨质疏松症患者腰背痛(特别是椎体急性骨折时)的首选治疗药物。降钙素作用于神经中枢特异性受体，升高B内啡肽水平，降钙素还能阻止钙离子进入神经细胞，抑制疼痛介质前列腺素的合成。但降钙素长期应用会导致降钙素受体的减少，必须在治疗时加以注意。

　　预防骨质荫松性骨折再发的研究(PROOF研究)

　　本研究入选1226例患者，应用200IU鲑降钙素鼻喷剂，疗程5年。结果显示，椎体骨折发生率下降36％，对非椎体骨折则无作用。

　　虽然所有骨吸收抑制剂者是针对破骨细胞起作用的，但它们在应用范围(预防、治疗或两者都用)、给药方式、针对骨折发生部位、对骨以外的作用和不良反应等方面存在差异(表)。临床医生应对不同患者选择不同的骨吸收抑制剂进行个体化治疗。

　　骨形成促进剂 

    　甲状旁腺素(PTH)

　　多项临床前研究显示，间歇性应用低剂量PTH能增加孵巢切除大鼠和猴椎体及皮质骨的骨量及机械强度。研究表明，PTH能增加成骨细胞数目和活性，通过引导骨内衬细胞转化为咸骨细胞，而不需要刺激前体细胞的增殖，其还可阻止成骨细胞凋亡。PTH类药物是目前最有前途的骨形成促进剂，将开发用于原发性骨质疏松症的防治。一项随机双盲临床对照研究在17个国家的99个研究中心进行，1637例既往有椎体骨折史的绝经妇女参与，患者平均年龄70岁，分别接受皮下注射特立帕肽(teriparatide)一日20或40区g或安慰剂，平均随访21个月。结果显示，特立帕肽20和40 u g治疗组较安慰剂组腰椎骨密度分别上升了9％和13％，股骨颈骨密度分别上升了3％和6％，全身骨密度分别上升了2％和4％，椎体骨折危险性下降至65％，非椎体骨折危险性下降至53％。此外，骨活组织检查显示，特立帕肽治疗组皮质骨厚度明显增加，网状骨结构改善，骨量恢复。研究结论是，特立帕肽40 μg组较20μg组的骨密度上升明显，但在降低骨折危险性方面作用相似。治疗期间未见有高钙血症出现，不良反应(间断性恶心和头痛)较小，依从性好。该药已于2002年由美国FDA批准用于骨质疏松症治疗。

　　氟制剂

　　这是一种有效的促成骨细胞分裂剂，能显著增加中轴骨的骨质量，但不能减少椎体骨折的发生率。

　　维生素D及其衍生物

    　原发性骨质疏松症患者(包括绝经后和老年性骨质疏松症)都存在维生素D的生成和代谢障碍，导致活性维生素D的减少。近期，体外试验发现维生素D有促进咸骨前体细胞分化成熟的作用，促使成骨细胞产生骨钙蛋白，增强碱性磷酸酶活性，促进胶原生成和胰岛素样生长因子等作用。新西兰Tilyard等对622例曾有1处及多次椎体压缩性骨折的妇女进行为期3年的多中心研究，研究对象分为骨化三醇组(314例，罗盖全一日2次，每次0．25μg)和对照组(308例，元素钙，一日1．0 g)。结果显示，治疗组患者新发生的椎体和肢体骨折明显减少。在日本和以色列等国家对骨质疏松症防治药物的选择中，应用活性维生素D居多。目前，欧美对此类药物防治骨质疏松症的有效性和安全性尚存在争议。亚洲地区钙摄入量较低，维生素D基因型频率与西方白人存在显著差异(亚洲地区BB基因型少)，活性维生素D对骨质疏松症的防治作用可能有其重要意义。

    　结语

    　近年来随着对成骨细胞与破骨细胞生物学的更深入了解，骨质疏松症治疗药物的研究开发有了很大进展，一些新型的有效药物用于预防和治疗原发性和继发性骨质疏松症。关于骨吸收抑制剂和骨形成促进剂的联合应用值得进一步探索。

   表  四类骨吸收抑制剂的比较