1. 目前治疗骨质疏松的主要临床药物
骨质疏松症是一种以骨强度降低至使机体罹患骨折危险性增加为特征的骨骼疾病。骨强度实际反映骨密度与骨质量的整和，骨质疏松的治疗需要在骨量与骨质量两个方面综合考虑。骨量（骨密度，BMD）是指骨骼单位面积中矿物质的含量，骨矿物含量减少即骨密度下降是骨质疏松发生的主要病理表现。研究认为，骨量的变化与椎体骨折的相关性很小，仅有约10%的人骨折下降与骨量上升有关，另一项研究也发现不足30%的患者骨折发生率下降与骨量提高有关。骨质疏松的治疗还需要改善骨质量，降低骨折发生率。例如氟制剂提高骨量的能力最强，但由于增加的只是没有力学性能的编织骨，故在抗骨折方面几乎没有改善；而降钙素几乎不提高骨量，但也能有效降低脊柱骨质疏松骨折的发生率。
新近的观点认为，抗骨质疏松药物降低骨折发生率的根本环节在于改善骨质量，增加骨强度，其中降低骨转换十分关键。如降钙素和选择性雌激素受体调节剂（SERMs）雷诺昔芬，因能有效降低骨转换，虽然升高骨量的作用不明显，但降低脊柱椎体骨折发生率疗效显著。而双膦酸盐类药物在提高骨量的同时，通过骨转换的降低，延长了矿化时间，从而减少了骨小梁的穿孔和断裂，增加了骨基质胶原的沉积，改善骨质量，双膦酸盐通过减少皮质骨的孔隙和松质骨的表面吸收空间，在提高骨密度的同时能显著降低骨折的发生。最近开发的骨形成促进剂PTH1-34，能显著提高骨形成的能力，明显增加骨密度，降低骨折发生率。一般情况下，骨转换率的提高会导致骨强度的降低，但与氟制剂所不同的是，PTH1-34治疗后小梁骨的密度明显增加，相应出现的骨皮质孔隙增加的不良影响主要发生在骨骼的内膜面，而此处的力学性能影响远低于骨骼外膜面的皮质骨，PTH1-34治疗后皮质骨的厚度明显增加。所以在评价骨质疏松治疗药物的疗效时，不能简单地因为骨密度的提高与否而忽视了其对骨折的预防作用。总之，骨质疏松治疗时，骨量的提高必须在骨质量得到有效改善的前提下实现，才能真正达到降低骨折发生率的目的。
近年来抗骨质疏松治疗药物的研究终点（end point），已由当初的骨密度提高发展到如今的抗骨折率和降低再骨折的发生率，其部位包括脊柱、髋部和四肢。各种药物有其不同的临床疗效，对不同部位的骨骼亦有不同的作用。循证医学的荟萃分析显示，通常能降低脊柱椎体骨折发生率50％的药物，对椎体外骨折发生率的减少可达25％；降低脊柱椎体骨折发生率的能力<20％的药物一般对降低髋部骨折发生率无效；在骨质疏松治疗时，富含松质骨（小梁骨）的脊柱椎体较为敏感，故绝大多数药物对脊柱椎体骨折都有较好的疗效，而减少脊柱椎体以外部位的骨折率则需要药物有更强的作用。研究表明，骨质疏松的病变以松质骨受累为主，但皮质骨的病变在骨质疏松治疗时不应被忽视。骨质疏松骨折的发生不仅仅受到松质骨的影响，皮质骨才是骨折最终是否发生的决定者，尤其是椎体以外的部位。较好的骨质疏松治疗药物对骨骼的皮质骨也有一定作用，其主要是通过降低皮质骨内膜面的骨转换，增强皮质骨的厚度，而有效地降低不同部位的骨折发生率。
目前，骨质疏松症治疗药物主要是骨吸收抑制剂，通过减少破骨细胞的生成(如雌激素)或减少破骨细胞活性(如双膦酸盐)来抑制骨的吸收，防止骨量过多丢失。对快速骨量丢失的严重骨质疏松症患者可使用骨吸收抑制剂治疗。目前，尚缺乏刺激咸骨细胞活性的骨形成促进剂。对于出现缓慢骨量丢失的患者，应用此类药物有利于维护骨小梁结构的完整性。对骨形成促进剂的研究将会是未来骨质疏松症治疗的主要内容。以下简介目前临床较为实用的药物：
1.1 骨吸收抑制剂
目前认为激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐和降钙素等四类骨吸收抑制剂对预防和(或)治疗绝经后骨质疏松症有效。
（1）激素替代疗法雌二醇
雌二醇（Oestrogen）是一种抗骨重吸收药物，可能是通过介导骨局部释放多种细胞因子和生长因子来发挥药效。
激素替代疗法(HRT)适用于绝经妇女骨质疏松症的预防。HRT应用至今有70多年历史，已公认雌激素对骨具有保护作用。
（2）选择性雌激素受体调节剂
雷洛昔芬(raloxifene)是第一个被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERM，它对骨、脂肪代谢和脑组织具有雌激素激活作用，而对乳腺和子宫则具有雌激素拮抗作用。雷洛昔芬能够有效预防和治疗绝经后骨质疏松。雷洛昔芬治疗3年后（60 mg/d）能使新椎骨骨折发生率下降55%。雷洛昔芬具有快速抗骨折效果，治疗12个月后，临床椎骨骨折发生率下降68%。
选择性雌激素受体调节剂的药物开发刚起步。目前一种对骨组织及心血管有益而不刺激子宫内膜及乳腺，且不增加潮热症状的新型SERM正在研制之中。SERM对阴道萎缩引起的炎症均无防治作用。
（3）双膦酸盐
近30来，双膦酸盐类(bisphosphonates)药物已发展成为最有效的骨吸收抑制剂。双膦酸盐类药物是骨质疏松治疗药物中研究最全面、疗效最确切、应用面最广的品种。它不仅能显著降低过高的骨转换率，明显提高骨量，改善骨质量，还能有效降低包括脊柱椎体、髋部和四肢的骨折及再骨折的发生率，双膦酸盐可用于各种类型的骨质疏松治疗。由于它能减少各种原因引起的骨吸收，因此被用来预防和治疗原发性骨质疏松症(老龄和绝经后)、制动引起的骨质疏松、骨肿瘤、成骨不全、骨纤维发育不良、炎性骨病等，还可用于糖皮质激素、甲状腺素及肝素等引起的继发性骨质疏松。另外，双膦酸盐还是恶性肿瘤及佩吉特骨病引起的高钙血症的一线治疗药物。
从国内市场情况看，双膦酸盐的销售额也是连年上升，近两年上升趋势显著。预计还会在一段时间内保持这种势头。
依替膦酸钠
第一个预防和治疗骨质疏松的二膦酸盐药物是依替膦酸钠（etidronate）。此药能有效降低绝经后妇女椎骨骨折危险。还没有证据表明依替膦酸钠对髋骨或非椎骨骨折有效。因为依替膦酸钠能够损伤骨矿化，所以每三个月需要停药一次。如果持续使用依替膦酸钠，会对骨矿化造成损伤，并发展为骨质软化症。和以后的二膦酸盐药物相比，依替膦酸钠的抑制骨重吸收的效果较弱。有证据表明，依替膦酸钠在预防骨折中的效果微弱（II级），所以此药是一种治疗骨质疏松的二线药物。但是这种药物比较便宜，所以近年来国内市场用药金额不断下滑。
近年来成功开发的多种第三代双膦酸盐具有R2侧链基团，其抑制骨吸收能力增强(较依替膦酸钠增强1000倍)，且当给予治疗剂量的6000倍时才会影响骨矿化，故一般治疗剂量不会引起骨矿化障碍。第三代双膦酸盐类药物以阿仑膦酸钠的研究和应用最为广泛。
阿仑膦酸钠(alendronltte)
阿仑膦酸钠是一种被广泛应用的有效的骨质疏松症治疗药物，并能预防绝经后骨质丢失。阿仑膦酸钠具有快速抗骨折效果。对阿仑膦酸钠临床试验的Meta-分析表明，此药能够显著并且持续的降低骨质疏松绝经后妇女患者的椎骨和非椎骨骨折发生率。
从国内用药情况来看，阿仑膦酸钠的用药已经从快速成长期转入平稳增长期。
利塞膦酸盐
利塞膦酸盐也是最近开发出来的更有潜力的选择性抑制骨再吸收二膦酸盐药物，能够预防椎骨和非椎骨骨折，只有在高剂量下才会有骨矿化抑制作用。在两个临床试验中，和安慰剂相比，利塞膦酸盐治疗12个月后，椎骨骨折发生率分别下降了61%和65%。此药具有快速抗骨折效果。
帕米膦酸二钠
帕米膦酸二钠由瑞士的汽巴-嘉基公司（现在的诺华公司）开发，1987 年在阿根廷首次上市，商品名为Aredia。1991年美国FDA批准用于治疗恶性肿瘤高血钙、Paget病、多发性骨髓病和恶性肿瘤骨转移，是目前唯一能修复骨转移病灶的药物。
帕米膦酸二钠对磷酸钙有很强的亲和性，能抑制人体异常钙化和过量骨吸收，减轻骨痛，降低血清碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸的浓度。帕米膦酸二钠抑制吸收作用明显强于第一代非氨基取代双膦酸类药物，该药物比氯屈膦酸二钠（骨膦）强10倍，比依屈膦酸二钠强100倍，在对骨质生长的矿质化无明显不良影响的剂量下本品有很强的抑制骨质再吸收的作用。与第一代相比，帕米膦酸二钠的最大优点是作用更为持久和抑制新骨形成的作用极低。
帕米膦酸二钠进入国内市场以来，销量逐步攀升，2000年进入骨骼-肌肉系统药物医药用药的前十位，2002年和2003年均在该类药物中排名第二。从近年来的市场发展情况看，帕米膦酸二钠的销售额已经基本稳定，产品进入了成熟期阶段。
（4）降钙素
内啡肽水平，降钙素还能阻止钙离子进入神经细胞，抑制疼痛介质前列腺素的合成。但降钙素长期应用会导致降钙素受体的减少，必须在治疗时加以注意。降钙素的作用环节是缓解骨质疏松骨痛，改善骨骼的骨质量，有效降低脊柱椎体骨折的发生。降钙素治疗骨质疏松疼痛的作用是所有抗骨质疏松药物中最强的，目前的研究认为，降钙素是新鲜的骨质疏松骨折治疗的重要选择，该类制剂可作为高转换型骨质疏松症患者腰背痛(特别是椎体急性骨折时)的首选治疗药物。降钙素作用于神经中枢特异性受体，升高
从国内应用情况看，降钙素的用药今年来不断升高，这一上升趋势仍会在一段时间内继续。
1.2 骨形成促进剂
（1）氟制剂
这是一种有效的促成骨细胞分裂剂，能显著增加骨量，但不能减少椎体骨折的发生率。
（2）钙制剂、维生素D及其衍生物
钙制剂
钙具有微弱的抗骨重吸收作用，补充给药后能够缓解钙的负平衡，因此能够减少骨重吸收，这种效果在年老患者中更明显一些。
维生素D
维生素D的缺乏是骨质疏松发生的重要原因之一，活性维生素D3在骨吸收和骨形成的代谢过程中起着双向作用，它在治疗骨质疏松时则以促进骨形成、增强肌力为主要表现，虽然提高骨量并不十分明显，但在改善骨质量、缓解神经肌肉疼痛、降低脊柱骨折发生方面有显著效果。临床应用活性维生素D3治疗骨质疏松较为普遍，实践证明活性维生素D3不仅能单独应用，也可与多种其他抗骨质疏松药物联合应用，且疗效显著。
原发性骨质疏松症患者(包括绝经后和老年性骨质疏松症)都存在维生素D的生成和代谢障碍，导致活性维生素D的减少。近期，体外试验发现维生素D有促进咸骨前体细胞分化成熟的作用，促使成骨细胞产生骨钙蛋白，增强碱性磷酸酶活性，促进胶原生成和胰岛素样生长因子等作用。
维生素D在体内有多个代谢步骤，因此需要区分简单维生素D及其代谢物（例如骨化三醇），它们的药理特性不同。简单维生素D能够转化为骨化三醇，它们的效果相似，但是简单维生素D的促进胃肠吸收效果要小一些。
骨化三醇（Calcitriol）
骨化三醇的主要作用是促进胃肠对钙的吸收，因此间接的减少了骨的重吸收。骨化三醇还具有促进骨形成的作用，但是更高剂量的骨化三醇会促进骨的重吸收。
新西兰Tilyard等对622例曾有1处及多次椎体压缩性骨折的妇女进行为期3年的多中心研究，研究对象分为骨化三醇组(314例，罗盖全一日2次，每次0.25μg)和对照组(308例，元素钙，一日1.0 g)。结果显示，治疗组患者新发生的椎体和肢体骨折明显减少。在日本和以色列等国家对骨质疏松症防治药物的选择中，应用活性维生素D居多。目前，欧美对此类药物防治骨质疏松症的有效性和安全性尚存在争议。亚洲地区钙摄入量较低，维生素D基因型频率与西方白人存在显著差异(亚洲地区BB基因型少)，活性维生素D对骨质疏松症的防治作用可能有其重要意义。
2 未来的重要药物
目前采用的骨质疏松疗法多是抗骨重吸收药物，尚缺乏有效的刺激咸骨细胞活性的骨形成促进剂，对骨形成促进剂的研究将会是未来骨质疏松症治疗的主要内容。最近开发的骨质疏松疗法为目前的预防和治疗带来新武器。
2.1 新批准的一个疗法－甲状旁腺素(PTH)
PTH类药物是目前最有前途的骨形成促进剂，将开发用于原发性骨质疏松症的防治。大规模临床试验表明，甲状旁腺激素(PTH)能够刺激骨形成，明显提高(每年7%到10%)骨密度，组织形态测定研究表明，PTH能够改善骨质疏松中的微结构，并能逆转以前曾经认为不能逆转的骨退化过程。
2002年年末，美国FDA批准了特立帕肽（teriparatide）（来源于rDNA）注射剂（Forteo, 礼来公司）用于治疗具有发生骨折危险的绝经后骨质疏松妇女患者，Forteo是一种人甲状旁腺激素(PTH) 的基因重组产品。
特立帕肽是PTH 的N端片段，在为期21个月的RCT 临床试验在17个国家的99个研究中心评价了20和40 µg剂量的特立帕肽的疗效，1637例既往有椎体骨折史的绝经妇女参与，患者平均年龄70岁，和安慰剂相比，两种剂量使椎骨骨折发生率分别降低了65%和69%，非椎骨骨折发生率分别降低了53%和54%。特立帕肽20和40 u g治疗组较安慰剂组腰椎骨密度分别上升了9％和13％，股骨颈骨密度分别上升了3％和6％，全身骨密度分别上升了2％和4％。此外，骨活组织检查显示，特立帕肽治疗组皮质骨厚度明显增加，网状骨结构改善，骨量恢复。研究结论是，特立帕肽40 μ g组较20μg组的骨密度上升明显，但在降低骨折危险性方面作用相似。3%的患者因为持续型高钙血症而需要对给药剂量进行修改，不良反应(间断性恶心和头痛)较小，依从性好。该药已于2002年由美国FDA批准用于骨质疏松症治疗。PTH和抗骨重吸收药物的联合治疗也表明，这种联合疗法是安全有效的。
特立帕肽是第一个新型骨形成药物，能够刺激成骨细胞。这类药物能够帮助构建骨骼，而不是防止骨丢失。特立帕肽每天通过大腿或腹部皮下注射的方式给药一次。生产商建议特立帕肽仅用于治疗，具有发生骨质疏松骨折高危险的患者使用此药物。这类患者包括了曾经发生过骨质疏松骨折的患者、具有发生骨折的多重危险因素的患者和接受其它骨质疏松疗法治疗失败或耐受性不好的患者。
新批准的预防药物－透皮给药的雌激素
医生不久就可以使用一种透皮给药的雌激素疗法，用于帮助绝经后妇女保护骨骼，此产品的给药剂量是目前采用的雌激素疗法的一半。6月，FDA批准了雌激素透皮给药系统(Menostar, Berlex公司)，用于预防绝经后骨质疏松，其给药剂量为每天14 mcg。此产品将在2004年夏天的晚期上市。
和其它的标准激素替代疗法相比，Menostar有三个不同之处：标准雌激素给药剂量的25%；不需要每天或者每月进行孕激素的共同治疗；透皮给药，因此避免了肝“首过效应”，从而避免了凝血的危险。
Menostar疗法是一种长期维持治疗疗法，用于预防60岁以上的绝经后妇女患上骨质疏松，此产品的副作用和耐受性都表现良好。
Menostar的优点是耐受性非常好。Menostar治疗组出现的激素疗法常见副作用－出血、胸部压痛和头痛的发生率和安慰剂组相近。Menostar治疗副作用低的原因可能是Menostar治疗不是将患者体内的雌激素水平恢复到年轻妇女的水平，而是恢复到和患者年龄相符合的水平。
3 还在开发阶段的新产品
在未来的几年里，将可能出现6个重要的治疗骨质疏松药物，包括：
○1伊班膦酸盐（Ibandronate）(Boniva, Hoffmann-La Roche公司)，一种每月给药一次的口服二膦酸盐药物；此产品的每天口服一次剂型已经得到了美国FDA的批准，但是罗氏公司和葛兰素史克公司推迟了这种剂型药物的上市，目前正在合作开发每月口服一次剂型的产品。根据罗氏公司的消息，公司已经在5月向FDA提交了每月口服一次剂型的伊拜膦酸盐的补充NDA申请。公司最近宣布，一个III期临床试验表明，静脉内注射伊拜膦酸盐和每天口服伊拜膦酸盐在增加椎骨骨密度(BMD)的效果中相近。○2Zoledronic acid或zoledronate (Zometa, Novartis公司)，另一种二膦酸盐药物，目前正处于临床试验后期阶段，用于治疗和预防骨质疏松。此产品已经获得了治疗和预防伴随有恶性多发性骨髓瘤、实体瘤骨转移的高钙血症的批准。此药物的给药剂量为每年静脉注射一次，每次5-mg，癌症患者注射4-mg。○3选择性雌激素受体调节剂(SERMs) lasofoxifene (辉瑞公司) 和○4bazedoxifene (Wyeth公司)的消息不多，这两种药物还处于研究阶段。II期临床试验表明，lasofoxifene治疗24个月后发现病人的骨密度持续增加。Bazedoxifene正在进行单独给药治疗和与妊马雌酮(conjugated estrogens ，Premarin)片剂联合用药的临床试验。新的骨形成药物能够增加病人的骨密度，降低骨质疏松骨折的危险。○5重组人甲状旁腺激素(Preos, NPS Pharmaceuticals公司)和○6strontium ranelate (Protelos, Servier公司)联用的临床试验已经进入后期阶段，NPS公司和Servier公司最近公布了III期临床试验的结果，两个公司计划在今年年底提交NDA申请。Preos是一种全长的重组人甲状旁腺激素。Preos能够降低椎骨骨折危险。Strontium是一种有潜力的化合物，在欧洲临床试验中发现，此化合物能够降低椎骨骨折危险，另外，作为合成代谢剂，具有轻微的抗再吸收效果。
研发管线中的其它候选药物包括：
Unigene Laboratories公司开发的鼻给药剂型降钙素产品Fortical，和目前的产品相比具有降低生产和包装成本的优点。2004年1月，公司已经得到了美国FDA的可批准信，目前FDA正在审察此产品的FDA申请。
2002年，Unigene公司和葛兰素史克公司签署了一个15000万美元的全世界授权协议，开发一种口服剂型的甲状旁腺激素，用于治疗骨质疏松。公司开发的口服降钙素产品已经完成了I/II期临床试验。
其它的治疗和预防骨质疏松候选药物还包括了生长激素和生长激素衍生物、Statins类药物。
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