原发性硬化性胆管炎(primary sclerosingcholangitis I PSC)是一种病因尚不清楚的、肝内和肝外胆管慢性进行性弥漫性炎症、纤维化以及胆管狭窄或闭塞而引起的慢性胆汁淤滞综合征。起病缓慢，逐渐加重，最终导致胆汁性肝硬化和门脉高压症，患者常因门脉高压症的并发症或肝功能衰竭而死亡。   

      虽然早在 1924年，Delbet已经报告过PSC。但是，在1970年之前的英文文献中所报道的病例数只有40例。所以，以往一直认为此病非常少见。随着发现 PSC与溃疡性结肠炎之间有密切的关系，人们重视对溃疡性结肠炎患者进行肝功能和胆道系统的检查，尤其自从1974年起开展了逆行胰胆管造影，经皮穿刺胆管造影技术亦逐渐应用于临床，对胆道疾病的诊断水平有了显著的提高，PSC的病例报告及其相关的研究报道日益增多，提示此病并非罕见，随着病例的不断增多，人们对此病的认识也逐渐加深。   

      引起胆管硬化性炎症的原因很多，本文所述的是指病因尚不明了的原发性硬化性胆管炎，继发于胆道手术、胆石症、先天性胆管异常、胆管缺血性损害、艾滋病伴随的胆管病变等各种原因而导致的胆继发性管硬化病变不属于此文范围之内。

   一、流行病学  

      近三十年来由于胆道的检查技术不断改善，通过逆行胰胆管造影可以清楚观察胆管的形态，使胆道疾病的诊断准确性有了明显的提高，因此，PSC病例逐渐增多，例如，美国MayoClinic开展逆行胰胆管造影检查后，每年所发现的PSC病例比过去增多了一倍。不过直到现在，有关PSC在人群中的患病率仍不十分清楚。已知PSC患者容易并发非特异性溃疡性结肠炎。据美国学者分析，美国的溃疡性结肠炎患病率约为40一220/10万人，大约有2.5%-7.5%的溃疡性结肠炎患者合并或将会并发PSC，据此资料计算美国人群中的PSC患病率可能为1一6/10万人。在斯堪的纳维亚国家中，溃疡性结肠炎的患病率为170/10万人，有3.7%的溃疡性结肠炎病人并发有PSC，因此估计PSC的患病率大约为6/10万人。西班牙调查一地区的PSC患病率资料显示，在 1984年时为0.078/10万人，1988年时则为0.224/10万人，提示欧洲南部国家的PSC患病率低于北部国家。从溃疡性结肠炎的流行病学资料来间接推算PSC的患病率不一定符合实际情况，因为有溃疡性结肠炎的病人并不都接受胆管造影检查，有些病情较轻的PSC病人可能被遗漏，另外，大约有20%的PSC患者并不合并有溃疡性结肠炎。至于我国还没有关于PSC流行病学的调查资料。   

      PSC可以发生于任何种族和各年龄的人，但多见于青、中年男性。文献报告的病例中，确诊时的年龄介于32至42岁，男性患者占60%左右。   

   二、病因和发病机制   

      PSC的病因尚不明了，不过已提出多种假说，现将文献中提出的有关学说陈述于下。   

      1 .毒性物质   

      甲醛、聚氯乙烯、四氯化碳或抗肿瘤的化学药物与胆管接触后，可以引起胆管的弥漫性损伤，其病理改变与PSC相近似，所以有人认为PSC的发病或许与胆管暴露于某些毒性物质有关，但是均未证实。由于PSC与溃疡性结肠炎的关系非常密切，后者的肠道粘膜有损伤，因此，有些学者假设肠道内经细菌作用所产生的物质通过损伤的肠粘膜吸收进入门静脉而损伤肝内胆管。有人通过动物实验发现，大鼠直肠内灌注乙酸损伤其直肠粘膜后，再在直肠腔内注人含有甲基酞的肤类物质，后者经细菌作用而分解的物质进人门静脉，在肝汇管区可以出现炎症病变。同样，给兔的门静脉内注射杀死的大肠杆菌后，其肝组织所产生的病变与PSC患者的肝脏病理改变非常相似。但是，这些动物实验模型中，较大的胆管均无损伤，所以这种毒性物质引起PSC的假设不能完全可信。   

      进入肠道内的胆酸经细菌作用后产生石胆酸(lithocolic acid)，后者对肝细胞和胆管上皮有毒性作用。因此有人推测，PSC的发病或许与这类毒性胆酸经过门静脉，引起胆管损伤。但是这一假设不能被证实。   

      PSC患者几乎都伴有铜的代谢异常，因此有人提出PSC的发病可能与此有关。但是，应用D一青霉胺驱铜治疗时，虽然尿铜排出量增加，而不能阻断PSC病情的进展。所以，多数学者认为PSC患者的铜代谢异常是由于胆汁淤滞的结果，而不是PSC的病因。   

      2.微生物感染   

      有些学者认为PSC与细菌感染有关。细菌通过有损伤的肠道粘膜，进人门静脉后损害胆管，使胆道系统呈现慢性炎症和纤维化。或者细菌沿肝外胆管或从胆管周围的淋巴管扩散到胆管内，导致胆道系统损伤而出现胆管炎症和纤维化。然而，多数PSC患者的门静脉血或胆汁中不能培养出细菌，所以这种细菌感染学说没有得到证实。   

      有些病毒如巨细胞病毒、风疹病毒或3型呼肠病毒( reovirus type 3 )对胆管上皮具有趋化性。在小鼠动物实验中可以制造出阻塞性胆总管炎的模型，可使新生小鼠出现胆管闭塞。所以，有些学者认为PSC的发病可能与病毒感染有关。但是，这些病毒感染所致的胆管病变的病理组织学改变与PSC不同。所以至今尚无明确的依据说明病毒感染与PSC发病的关系。   

      新型隐球菌感染也可以引起硬化性胆管炎的病变，然而这与PSC之间亦无确蓄的证据。   

     
      3.免疫功能异常   

      现在不少学者认为 PSC是一种自身免疫性疾病，此病患者伴有体液免疫和细胞免疫异常现象。   

      在体液免疫方面，主要表现在病人血清免疫球蛋白常常增高，在胆汁中含有较高水平的Igmo PSC患者的血清中常出现抗平滑肌抗体(SMA)和抗核抗体(ANA)，不少患者还伴有抗中性粒细胞抗体(ANCA)阳性。不过，PSC患者中这些自身抗体的检出率并不很高。例如，挪威学者Boberg等的检出结果显示，PSC患者的AMA的阳性率为0, SMA和ANA的阳性率分别为8%和38%。英国学者Chapman等于1986年报告，62.5%的PSC患合并溃疡性结肠炎患者血清中可以检出抗结肠自身抗体，而单纯溃疡性结肠炎患者的抗结肠抗体的检出率只有17 %. Das等应用单克隆抗体检测技术发现PSC患者的肝外胆管上皮和结肠粘膜具有共同的抗原决定簇，在三分之二病人的血清中可以测出针对这种抗原的抗体，而原发性胆汁性肝硬化、继发性胆管狭窄和酒精性肝硬化患者中不含有这种抗体。文献报告，80%的PSC患者的血液中含有免疫复合体，有些患者的胆汁中也可检出免疫复合体，不过这种免疫复合体的抗原和抗体成分还不清楚。

      在细胞免疫方面，PSC患者的T细胞数量常常减少，减少的T细胞主要是抑制性T细胞CD8，因而病人的血循环中CD4与CD8的比例增大，在伴有肝硬化的PSC患者中，这种比例增高更为明显。有人报告PSC患者的B细胞数量多于对照组，B细胞增多的原因可能由于抑制性T细胞减少而促使B细胞增殖。B细胞增多的意义虽还不能明确，但是至少可以解释PSC患者免疫球蛋白含量增高的部分原因。 

      总体来说，PSC的病因和发病机制还不清楚，近年来的研究提示可能与遗传和机体免疫功能异常有关。

      4.遗传因素   

      有两方面的现象表明PSC的发病具有遗传因素。第一，PSC有家族聚集现象，文献报告PSC患者的家族中，PSC的患病率高于对照组。第二，PSC与人白细胞抗原有一定相关性，患者中以 HLA-B8和 HLA-DR3较多。PSC患者中，HLA-BS的检出率为60%左右，而正常人对照组中只有25%。文献报告 12例PSC患者中，9例是HLA-DR3，检出率高达75%，其中8例患者同时为 HLA B8。所以，HLA-B8和HLA-DR3可能是诱发PSC的危险因子。已知HLA-B8和HLA-DR3与1型糖尿病、乳糜泻、重症肌无力、慢性活动性肝炎、甲状腺毒症、系统性硬化等与自身免疫功能障碍相关的疾病也有一定的联系，而这些疾病也可与PSC同时存在，提示PSC的发病机制中涉及免疫功能异常和遗传因素。在伴有HLA-DR4的PSC患者中，其病情进展较快。   

   三、病理   

      PSC患者的肝内外大小胆管均可受累，被累及的胆管明显增厚、僵硬，管腔狭窄，触之犹如绳索状。胆管可以呈弥漫性损害，亦常呈节段性损伤。受累的胆管围绕管壁的纤维组织增生，形成洋葱皮样的纤维化，胆管上皮进行性萎缩，导致管腔明显狭窄或闭塞。在狭窄段之间的胆管则常常扩张。胆管节段状狭窄与胆管扩张交替出现，在胆管造影时呈现不规则的串珠样改变，肝内胆管出现枯树枝状变化。   

      病理组织学显示，胆管呈慢性炎症反应及纤维化，炎症由淋巴细胞、浆细胞以及嗜酸性粒细胞浸润。_胆囊亦可与胆管相似的纤维增生和炎性反应，胆囊壁增厚，常有单核细胞浸润。   

      病程早期时，肝脏可以增大，随后由于胆汁淤滞，染有胆汁，最终发展为继发性胆汁性肝硬化。

   四、临床表现   

      PSC发病多较隐袭，不易确定起病的时间，病情进展缓慢，有少数患者的发病可能比较急骤。此病可以发生在各种年龄，但多见于25-45岁。以男性患者多见，男女之比约为2:1。  

     PSC患者的临床表现不一，变异较大，主要与病情的轻重和病程的早晚有关。文献报告有15%至44%的患者可以无明显不适，这些无明显临床症状的患者一般情况较好，只是在胆管造影、肝功能试验和肝组织检查时显示有异常征象。没有明显临床症状的病人多因伴有溃疡性结肠炎而进行逆行胰胆管造影检查时被发现患有PSC，这类患者追随观察数年可以持续没有明显的症状。有临床症状的患者中，其症状可以自行缓解或加重，常见的症状有:①乏力、食欲减退、体重减轻。②胆汁淤滞，显示慢性梗阻性黄疽，伴有皮肤痉痒。文献报告，有黄疽者占51%至72 ，有皮肤疹痒者占28%至69%.③部分患者可有右上腹部疼痛，多数为隐痛，少数病人亦可急性上腹疼痛。④有些患者可以间隙发热，以低热或中度发热较为常见。有的病人可以出现急性胆道感染的临床表现，不过，这类患者既往多有胆道手术的病史。⑤发生继发J性胆汁性肝硬化时，患者一般情况较差，出现门脉高压症的各种临床表现。有人报告，大约有17%的无症状患者和50%的有症状患者在确诊时已有肝硬化的征象。OPSC容易合并溃疡性结肠炎，患者可以出现腹泻、便血、腹胀、腹痛等症状。⑦如果胆汁淤滞明显和持续时间较长，则可能由于肠道内胆汁减少而影响脂肪和脂溶性维生素吸收，出现脂肪泻以及脂溶性维生素缺乏后的相关临床表现，肠道内的钙的吸收也会受到影响。⑧大约有25%至60%的PSC患者在接受B型超声检查时，显示有胆囊结石，多无明显临床症状，以胆色素结石居多。当PSC患者突然黄疽加深和右上腹疼痛时，应排除胆总管结石的可能性。OPSC患者可能伴有慢性胰腺炎。文献报告中，PSC患者伴有慢J性胰腺炎的患病率高低不一，低者8%，高者可达77 % a PSC患者并发急性胰腺炎者比较少见。OPSC患者可能发展为胆管癌。有些学者对PSC病人进行回顾性分析或前瞻性观察，有4%至9%的PSC患者并发胆管癌。在尸检材料分析中，因PSC死亡而进行尸检的病例中，发现有胆管癌者高达30%一40 。胆管癌可发生在整个胆管系统，但以肝管及其交接部位最为多见。   

      本病患者的体征主要有:①黄疽;②皮肤色素沉着;③肝脾大;④肝硬化和门脉高压症的体征，如蜘蛛痣、浮肿、腹水等，PSC合并肝硬化的临床表现与一般的肝硬化无明显的差别。

   五、实验室检查   

      1.血液生化试验   

      与梗阻性黄疽相关指标，其中包括胆红素、碱性磷酸酶增高。PSC患者的血清碱性磷酸酶水平常常增高超过正常值的1倍以上，是诊断PSC的指标之一。然而，一组瑞典的病例分析显示，有10%的PSC患者的碱性磷酸酶水平并不增高。PSC患者肝功能的异常表现主要为血清转氨酶、谷氨酞转肤酶、球蛋白增高，白蛋白降低。在病程早期时，病人的肝功能试验有可能正常。   

      2.血清免疫学指标   

      免疫球蛋白增高，其中以Igm更为明显。PSC缺乏特异性自身抗体。大多数患者的ANA, SMA, AMA均阴性，大约有20%左右的病人血清中可能测出这些自身抗体，但滴度常常较低。PSC患者很少有抗线粒体抗体阳性者。部分患者血清中可出现抗中性粒细胞抗体(ANCA)，这种抗体也可以出现于原发性胆汁性肝硬化，因此缺乏特异性。   

      3.血清铜   

      PSC患者的铜代谢也常异常。50%至70%左右的PSC患者的血清中，依次有铜或铜蓝蛋白水平增高。肝脏组织和尿液中的铜含量亦常常增多。血清铜含量的增高幅度与病情轻重无肯定的平行关系，肝组织和尿液内的铜含量则与病情有一定关系。

      4.影像学检查   

      在内镜下进行逆行胰胆管造影(ERCP)对PSC有非常重要的意义，通过这项检查方法，可以清楚显示肝内和肝外胆管的形态，以及胆管损害的轻重程度。经皮经肝胆管造影(PTC)对此病的诊断也有重要意义，不过，如果患者的胆管已有显著狭窄或闭塞时，可能影响胆管显示的结果。   

      在ERCP或PTC检查时，肝内或肝外胆管呈现弥散性节段性不规则狭窄，间隔正常或扩张的胆管。胆管形状僵硬，由于肝内小胆管狭窄或闭塞，因此胆管分枝明显减少，呈现枯树枝样改变。少数患者的胰管亦可能受到影响，显示与胆管相类似的变化。   

      B型超声检查亦有助于对胆管病变的了解，然而不如逆行胰胆管造影明确。B型超声虽具有无创性的优点，但不能替代逆行胰胆管造影。

   六、伴随疾病   

      PSC可以与较多疾病合并存在，其中最引人重视的是溃疡性结肠炎，其他的合并症则比较少见。   

      1.炎性肠病   

      1965年，Smith和Loe首先报告PSC患者合并有溃疡性结肠炎，随后众多学者证实PSC常常合并有溃疡性结肠炎。在内镜下进行逆行胰胆管造影(ERCP)技术还没有应用于临床之前，PSC与溃疡性结肠炎之间的关系以及PSC患者的溃疡性结肠炎的确切患病率不是十分清楚。现在已知大约有 75%的PSC患者合并有溃疡性结肠炎。在溃疡性结肠炎患者中，PSC的患病率约为2%至6%。但是，各国文献报告的PSC患者合并溃疡性结肠炎的患病率不完全相同，如日本为23 ，西班牙为44 ，印度为50%，美国为71%,挪威则高达100%.溃疡性结肠炎的病变部位与并发PSC有一定关系。据Olsson等的报告，全结肠炎的患者合并PSC的几率为5.5%，而病变局限于远段结肠的病人合并PSC者只有 0.5%，两者有非常显著的差别。多数病人中，溃疡性结肠炎的诊断早于PSC，少数患者先出现PSC的临床表现而后再有溃疡性结肠炎的病症。PSC与溃疡性结肠炎各自病情的轻重并无一致的联系。PSC患者的临床表现与是否合并溃疡性结肠炎没有明显的区别。 

      关于PSC与克罗恩病的关系，文献报道不多。PSC伴随有克罗恩病者比较少见。南非学者的研究结果显示，有 1.2%的PSC患者合并有克罗恩病。有的学者认为，美国的PSC患者比欧洲的患者更易合并克罗恩病。   

      2.其他合并症 

      除了溃疡性结肠炎之外，PSC还可伴有多种疾病，包括慢性胰腺炎、乳糜泻、胰岛素依赖性糖尿病、类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、系统性硬化、自身免疫性肝炎、甲状腺炎、溶血性贫血、血小板减少性紫瘫、腹膜后纤维化、结节病等。 

      文献报告 15%-50%的PSC患者可以合并慢性胰腺炎，后者的病情常常较轻，很少出现胰腺外分泌功能低下者。

   七、诊断和鉴别诊断   

      对一中青年男性病人出现胆汁淤滞的临床表现时应该想到PSC的可能性，如果伴有溃疡性结肠炎时则更是提示此病的有力的指征，必须进行逆行胰胆管造影，假如显示典型的肝内和肝外的胆管改变，诊断就可以确立。逆行胰胆管造影是诊断PSC的金标准方法，现在各地很多医院都已开展这项造影技术，因此，此病的诊断并不非常困难。  

      对于临床表现不典型的或无明显临床症状的患者应保持警惕，遇有血清碱性磷酸酶和Igm增高、又合并溃疡性结肠炎的患者，需要进行逆行胰胆管造影检查。   

      在鉴别诊断中，PSC应与下列疾病相区别:①继发性硬化性胆管炎。一般可以找出致病的原因，如胆管外伤或手术史，药物或其他化学物质中毒，慢性反复胆道感染等。②原发性胆汁性肝硬化(PBC)。PBC好发于中年女性，血清中常有高滴度的抗线粒体抗体。PBC极少并发溃疡性结肠炎。胆管造影时可能罕见有不规则的狭窄和扩张的征象。③自身免疫性肝炎。血清中可测出高滴度的抗核抗体、抗平滑肌抗体和其他相关的自身抗体。肝活检病理检查时可见汇管区周围的肝细胞有碎片样坏死，或汇管区间的坏死和小叶中心的坏死所形成的桥样坏死。④继发于各种原因的肝外梗阻性黄疽。

   八、治疗   

      因为对PSC的病因和发病机制还不清楚，目前仍缺乏有效的治疗方法，所采用的治疗措施主要包括:①因为此病的发病可能涉及自身免疫机制的异常，临床上常使用一些免疫抑制剂，希望能减轻或阻止病变的发展。②针对胆汁淤滞的治疗。③针对合并症的治疗。   

      1.减轻皮肤痰痒的药物   

      胆汁淤滞明显的病人，常伴有皮肤痛痒症状，严重时往往影响其生活质量。减轻痰痒症状的药物有:①消胆胺，每次4g，进餐时口服，每天3次。服药过程中可出现恶心、食欲减退等胃肠道不良反应。此药不应与熊去氧胆酸、甲状腺素、地高辛、口服避孕药同时服用。②苯巴比妥，它能增强肝脏微粒体内的葡萄糖醛酸转移酶的活性，促进胆红素与葡萄糖醛酸结合，降低血清胆红素的浓度，可以有助于减轻疹痒症状。剂量睡前口服60mg，可以减轻夜间痰痒和改善睡眠。③利福平，300一600mg/d，分2或3次口服。   

      2.熊去氧胆酸   

      前面已经提及熊去氧胆酸具有保护肝细胞和胆管上皮、调节免疫功能和抗纤维化的作用，所以已普遍用于各种原因引起的胆汁淤滞性疾病。熊去氧胆酸亦可以用于PSC患者的治疗，常用剂量为250mg，每天3次，疗程要长，一般需1年以上。有人报告，30%一50%的PSC患者使用熊去氧胆酸治疗后，皮肤痛痒症状、血清碱性磷酸酶和肝功能指标有不同程度的好转，但是肝脏组织学检查和胆管造影则无明显的改善。不过，亦有人报告熊去氧胆酸对PSC患者显示没有明显的疗效。   

      3.肾上腺皮质激素   

      有人报告口服泼尼松或泼尼松龙 30 --40mg/d可以减轻黄疽和改善肝功能，但是观察的病例数较少，疗效不能十分肯定。在病程早期时应用肾上腺皮质激素治疗，可能对减轻病情的进展有一定帮助。等到病情已是晚期，胆管已有不可逆的损害或已发展至继发性胆汁性肝硬化时，估计糖皮质激素不能发挥治疗效果。长期应用肾上腺皮质激素的不良反应较大，必须警惕。有人在逆行胰胆管造影时放置鼻胆管中应用肾上腺皮质激素在胆管病变部位进行局部灌洗，亦没有收到明显的疗效。   

      4.免疫抑制剂   

      文献报告使用硫哇嚎吟、环抱素A、甲氨蝶吟治疗PSC，可以收到一定的疗效。但是观察的病例数均很少，还难以作出定论，需要积累更多的临床验证资料。   

      5.青霉胺   

      PSC患者体内有铜的积蓄，因此有人使用青霉胺驱铜治疗。美国Mayo Clini。的LaRusso等于1988年报告，他们对 70例PSC患者应用D一青霉胺治疗36个月，进行有对照的前瞻性观察，发现不论临床症状还是肝和胆管病变均无明显好转，患者的存活时间与对照组相比亦没有显著的差别。   

     
      6.外科手术   

      肝门部位的胆管或胆总管有显著狭窄时，进行手术切除、肝外胆管扩张和胆管空肠吻合手术，以达到引流胆汁的目的。   

      7.秋水仙碱   

      秋水仙碱具有抗纤维化的作用，有人报告此药与泼尼松联合治疗时，有一定疗效。但是病例较少，并且不能得到其他学者的证实。Olsson等于1995年报告，他们给44例PSC患者每天口服秋水仙碱lmg，随诊3年，结果显示治疗组与对照组之间不论临床症状、生化指标、肝脏组织学，还是生存期均无明显差别。   

      8.内镜下气囊扩张  

      对肝外胆管有显著狭窄时，内镜下行施气囊扩张或狭窄部位放置支架，以改善胆汁的引流。不过，PSC的胆管狭窄可能是多部位的，这对气囊扩张或放置支架带来困难。

      9.肝移植   

      患者病情严重时，可考虑肝移植。近年来，肝移植技术明显提高，已列为治疗晚期PSC的一种比较有效的措施。文献报告，PSC患者接受肝移植手术后，一般情况和生活质量明显改善，五年生存率可提高到80%左右。部分患者经肝移植后，PSC又可能复发。文献报告，肝移植后3至5年内的复发率介于20%-30%.

   九、预后   

      目前，对PSC还缺乏有效的治疗方法，所以此病患者的预后较差。不过，PSC的自然病程变异较大，有些病人虽显示有胆管损伤征象而仍可以持续多年保持在无临床症状状态。一般情况下，发病年龄轻的、有显著临床症状的、起病时血清胆红素明显增高的患者的病情往往进展较快，其预后明显差于无症状者。肝内胆管有明显损害者的预后比只有肝外胆管损害者差。1989年，美国MayClinic的Hunter等报告，他们对174例PSC患者追随观察2.7至15.5年(平均6年)，其中79%的病人在确诊时有临床症状。34%的病例在随诊期间内死亡，测算患者在诊断后的平均存活时间为11.9年。根据大部分的文献报告，PSC患者的平均存活期介于9至12年之间，导致死亡的主要原因是肝功能衰竭、门脉高压症并发食管静脉曲张破裂出血或伴发胆管癌。