一、历史回顾   

      免疫系统和生殖系统互相影响。对这个问题的关注可追溯到一个世纪之前:1898年Cal-zolari和1906年Hammar发现性腺切除的动物胸腺体积增大，重量增加。但是由于当时认为胸腺是类似阑尾的没有生物功能的器官，故该发现没有受到重视。1940年 Chiodi发现动物注射了性激素后胸腺萎缩，间接证明了Calzo-lari和Hammar的发现。目前已经有很多实验说明胸腺与性腺之间相互影响，二者之间的密切关系是由性激素通过对胸腺的作用来影响免疫反应。切除性腺后血清胸腺素浓度降低，补充激素能促进胸腺素的产生。  

      基础研究和临床实践还发现，雄性动物整体上对许多抗原的反应不如雌性动物强。雄性实验动物与雌性对照相比，更易感染或病情更严重。临床医生发现男性比女性更容易患感染性疾病。然而，当时并没有提出性激素调节免疫系统的概念，免疫系统和内分泌系统的关系并没有受到重视。随着免疫学的发展，发现免疫反应不总是保护身体，还可能引起疾病，从而提出了自身免疫的概念。临床上女性比同年龄组的男性更容易患自身免疫病。这种与性别相关的差异也出现在某些动物模型中。   

      NZB, (NZB ; NZW) Fl, B/W鼠等动物提供了研究自身免疫病发生、发展和治疗的极好模型。关于性激素影响鼠狼疮的研究多是从B/W 鼠— 一种经典 的系统性红斑狼疮(SLE)动物模型取得的。这些发现激发了对性激素调节自身免疫反应的研究兴趣，促进了免疫学的一个新分支— 免疫内分泌学(神经免疫内分泌学)的发展。已有很多关于性激素对自身免疫病影响的实验报道。   

      性激素与免疫系统的相互作用有重要的生物医学意义:①性激素是天然的免疫调节剂。一生中随着年龄的变化，性激素也有浓度变化，因此伴随年龄的免疫状态改变可能与此有关;②性激素影响SLE等自身免疫病的发病和疾病进展;③性激素类似物有一定的免疫抑制作用，有助于自身免疫病的治疗。   

   二、免疫反应和自身免疫病的易感性的性别差异:性激素基础   

      不仅鸟类和哺乳动物在免疫能力方面有生理性的性别差异，无脊椎动物中也存在这种差异。总的说来，雌性比雄性免疫能力强。例如，在人类，与同年龄的男性相比，女性免疫球蛋白(IgM和IgG)水平高，对很多外源性抗原有更强的抗体反应。同时，女性较男性能更成功地抵制炎症，主要是因为她们能更好地实施免疫反应。有证据表明，女性较男性能更迅速地抵抗外来物，从而降低了某些肿瘤在女性的发病率。女性对某些病毒抵抗作用更强，相应地，也不易发生免疫耐受。甚至有人假设女性比男性长寿的部分原因是由于她们免疫能力更强。女性易患自身免疫病可能也与其免疫反应较强有关。  

      1.人类资料   

      多种自身免疫病女性发病率高。例如SLE，生育年龄女性与男性的发病比例是9-13:1，绝经期以后降至2:1，提示性激素与SLE发病有关。干燥综合征(Sjogren's syndrome, SS)发病率的女性与男性比为9:1;类风湿关节炎(RA)发病率的女性与男性比为2-4:1。女性也更易患自身免疫性甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性肾病、胰岛素依赖型糖尿病、硬皮病等，其女、男两性比为2.5:t。

      有证据提示，性激素与人类自身免疫病的发病机制有关。孕期性激素明显增加，SLE常加重。妊娠还可改变 自身免疫病的病程，如RA, Graves病、特发性血小板减少性紫瘫、多发性肌炎和自身免疫性甲状腺炎等。SLE病情随月经周期波动。外源性雌激素如口服避孕药也影响SLE病情。有意思的是，月经正常的妇女服用含雌激素的口服避孕药可以产生风湿病症状或狼疮细胞。Klinefelter综合征核型是多X男性，如XXY，其辜丸曲精细管发育不良，间质细胞功能低下，是一种原发性性腺功能减退;激素特点为梁酮水平下降，雌二醇水平相对升高，雌二醇与皋酮比值升高。该综合征病人易患自身免疫病，如 SLE, RA。一项对同卵双胎Klinefelter综合征的研究发现，双胞胎之一患SLE，另一个患症状性的重症肌无力，提示性激素在自身免疫病发病机制中的作用。服用环丙孕酮(赛普龙)降低雌激素对雄激素的比例，从而减少SLE的发作，也支持了性激素的作用。雌激素增加特异性抗 Ro和抗La抗体与培养的人角化细胞的结合，提示在体内雌激素可能是狼疮皮肤病损和新生病损的免疫损伤的触发因素。   

      SLE患者雌激素代谢不正常，16-a-经雌酮和雌三醇的代谢产物产生过多，引起持续高雌激素状态。16-a-轻雌酮在一级亲属中增高，与SLE的家族易感性有关。有报道SLE患者血清催乳素升高，而高催乳素血症与相对过量的雌激素刺激可能有关。SLE患者雄激素代谢也有障碍。男性SLE患者攀酮、脱氢表雄酮和硫酸脱氢表雄酮水平低下，在女性 SLE患者中也降低。因此，相对高雌激素水平可能与SLE活动有关。   

       下列研究揭示性激素与其他自身免疫病有关。①与SLE的情况相似，男性RA患者血清攀酮和脱氢表雄酮水平降低。男性RA用肇酮治疗有效，表现为受累关节数减少，类风湿因子的IgM水平下降，CD8+细胞增加。RA女性患者绝经后攀酮、硫酸脱氢表雄酮和雌酮水平与正常绝经后的人群相比明显下降，从而表现为相对的高雌激素状态;②酒精引起的肝硬化患者血清票酮水平与抗核抗体和抗平滑肌抗体成反比;③某些男性Graves病患者的雄激素与雌激素不平衡。这些资料说明，雌激素水平相对升高，雄激素水平相对下降，可能参与人类某些自身免疫病的发病机制。   

      产后雌激素水平迅速下降，但是SLE常在产后加重。提示雌激素在SLE发病机制中作用的复杂性。   

      2.动物资料   

      与临床资料相类似，大多数动物模型中雌性动物更易发生自身免疫病。B/W 鼠是研究SLE的一个很好的模型。在 SLE的 B/W 鼠中，雌性比雄性病情进展快，较早死亡。在几种容易发生SLE的鼠系中如(NZB * SJL/J) Fl,PN,(NZB’DBA/2)Fl、MRL/n和 MRL/Ipr中都发现抗自身抗体的合成有性别差异，雌鼠比雄鼠更早形成抗核抗体。   

      早在十几年前，就发现B/W鼠切除梁丸或给予外源性雌激素，会加速狼疮病程。相反，雌鼠或攀丸切除的雄鼠长期给DHT (5-a一二氢攀酮)会明显延缓疾病进展。B/W鼠注射19一去甲攀酮(诺龙)，一种具微弱男性化作用和合成作用的类固醇，可以延长生存期，改善肾功能，降低抗DNA抗体。

   三、性激素与其他自身免疫病  

      1.自身免疫性关节炎   

      在雌性鼠和非人类的哺乳动物中更容易诱导出关节炎。给 LEW /N鼠注射从 A族链球菌中提取的肤多聚糖，发现雌性更易发生自身免疫性关节炎。雄鼠切除肇丸或给予雌激素会产生对多关节炎的易感性。重要的是，给不易患病的F334 /N鼠雌激素后再注射肤多聚糖，也容易发生自身免疫性关节炎。有报道注射鸡且型胶原可引起非人类的雌性哺乳动物模型(一种猴)对关节炎的易感性。该研究中100%的雌猴(10/10)发生了严重的关节炎，而仅 115的雄猴产生了轻微的一过性的关节炎。雌恒河猴容易发生关节炎，表现对牛II型胶原的抗体升高。相反，雄猴不易发生关节炎，自身抗体水平低。总而言之，这些研究表明了性激素对关节炎发病的作用。   

      2.干燥综合征   

      雄激素及其类似物减轻B/W和MRL/lpr鼠的干燥综合征的严重程度。B/W鼠除SLE外还可发生以单核细胞在唾液腺中浸润为特点的干燥综合征样的腺体损伤。雄激素(癸酸诺龙，蛋白同化激素)可有效地抑制疾病的发生，表现出治疗作用。其他类固醇能降低B/W鼠唾液腺自身免疫损伤和狼疮的发生。   

      MRL/lpr鼠除狼疮和大淋巴结病外还可发生干燥综合征样损伤，塞酮治疗显著减少泪腺中淋巴细胞的浸润。对攀酮治疗后MRL/lpr鼠的泪腺淋巴细胞进行分析，结果显示T细胞总数、CD4,CD8,II类、未成熟T细胞和免疫球蛋白阳性的B细胞都减少。梁酮的有效作用还表现在腺体重量增加2一3倍，腺泡密度和范围明显减少。重要的是，票酮治疗后泪液中的IgA增加，反映了泪腺组织的腺体重建。去甲梁酮与肇酮的治疗作用类似，但是丹那4-没有相似的作用，表明特定类型的雄激素化合物的选择性作用。  

      3.自身免疫性甲状腺炎   

      研究发现，胸腺切除和放疗(Tx-X)后雌鼠与同龄的雄鼠比，自身免疫性甲状腺炎的发病率至少升高4-6倍。Tx-X雌鼠抗自身甲状腺球蛋白抗体水平和自身免疫损伤都高于雄鼠。梁酮不仅预防甲状腺炎的发生，而且明显减轻甲状腺的损伤。   

      在甲状腺炎的其他模型中也发现性激素的影响。雌性肥胖品系OS鸡抗甲状腺球蛋白的自身抗体水平持续升高，梁酮可预防其发生自身免疫性甲状腺炎。辜酮作用于腔上囊细胞，很可能还作用于其他组织。  

      4.性激素影响关节炎的复杂情况   

      不是所有动物模型都是雌性易发生自身免疫病。与临床实践和其他动物模型不同的是，DBA/1 (H-2q)鼠只有雄性对II型胶原关节炎易感。这表明疾病在雌性环境中受抑制(下调)，而在雄性环境中进展(上调)。卵巢切除使DBA/1 (H-2q)鼠易感，而雌激素应用降低了发病率，甚至生理量的雌激素能延缓疾病的发生或减轻疾病的严重程度。添加了雌激素的鼠分泌免疫球蛋白的细胞增加，而胶原的迟发性超敏反应降低。雌激素降低了T细胞的功能，从而显著减轻病情。值得注意的是，其他自身抗体在疾病进展中的作用不能忽视。   

      曾有研究显示，注射雌酮(较大剂量)可抑制由石蜡油热灭活的真菌细菌pHLEI注射引起的副关节炎。有趣的是，妊娠有时能够减轻类风湿关节炎的发生。这些结果显示性激素对自身免疫疾病发病机制作用的内在复杂性。

      上述研究清楚地揭示了性激素不仅对狼疮，还对其他自身免疫性疾病有广泛影响。   

   四、SLE和相关的自身免疫疾病的性激素治疗   

      20世纪50年代的初步研究提示，皋酮对单纯SLE和SLE合并干燥综合征的妇女有效。辜酮对 Klinefelter综合征同时患 SLE或干燥综合征的病人有效，使CD4/CD8的比值正常，降低类风湿因子(RF)和抗核抗体的滴度。但是，即使肇酮非常有效，也由于其男性化副作用的限制，临床上不能坚持应用。可以使用19-去甲攀酮，其男性化作用微弱，确实在SLE和类风湿关节炎的女性患者治疗中取得了效果。  

      丹那哇，一种具弱雄激素活性的孕激素，对某些特发性血小板减少性紫瘫有效，对SLE患者疗效有个体差异。对有自身免疫病倾向的MRL/lpr雌鼠按100mg/kg注射丹那哇，能显著延长其寿命，减少蛋白尿和血清淀粉蛋白(一种急性期反应物)含量，但对雄鼠没有类似作用。与此一致的是，临床上丹那4治疗遗传性血管性水肿的疗效因性别而异，对女病人非常有效，但是加重男病人的病情。有个例报道，一个患SLE和自身免疫性溶血性贫血的妇女，用糖皮质激素、免疫抑制剂以及脾切除均无效，但使用丹那哇有效。性别差异的机制尚不清楚。可能丹那哇需要女性激素的协同才能取得好的效果，而男性激素可能干扰了丹那4的作用。丹那哇在男性和女性可能产生了不同的免疫调节通路或诱导了不同类型的信号，可能改变了T辅助细胞的亚型或细胞因子的合成及对这些细胞因子的反应。   

      要得到丹那哇对 SLE有效作用的结论性评价，还需要大量将性别因素考虑在内的研究。丹那哇对鼠狼疮没有治疗作用，不能减低MRL/ipr鼠淋巴细胞在唾液腺和泪腺的浸润，因此还不能得出丹那哇有效的结论。   

      丹那哇对自身免疫性溶血性贫血有效。15例患者中12例丹那哇治疗效果好。有趣的是，这组病人中3例同时合并SLE，其中2例丹那哇疗效好，而泼尼松疗效不好。这些研究提示丹那哇可以作为一种选择性治疗方法。   

      尽管丹那哇治疗的机制尚不清楚，但现有资料提示其可能涉及增加红细胞膜对渗透溶解的稳定性、通过单核细胞上Fe受体的负反馈作用或使Th对Tc/Ts的比例正常化。   

      由于性激素与自身免疫、风湿病的关系十分复杂，许多问题尚未解决。性激素制剂的品种不同，其作用和疗效也不尽相同;性激素在不同的风湿病中所产生的作用不同，所以不同的风湿病宜用不同的性激素。迄今为止，性激素治疗还处于一个初级阶段。

   五、性激素作用的机制   

      已明确性激素与免疫系统有关，但其作用机制尚不清楚。推测性激素通过几个不同的靶部位调节免疫系统:性激素可以直接作用于包括胸腺和腔上囊的淋巴器官;也可以通过对非淋巴器官的间接作用，影响免疫系统。性激素可能作用于:①中枢神经系统，释放免疫调节肤或复合物;②巨噬细胞一单核细胞系统，调节它们的功能和细胞因子;③其他内分泌腺体，释放免疫调节激素。尽管究竟是哪种机制还不清楚，但肯定不是一个简单的途径。  

      1.性激素对胸腺和 T细胞介导的细胞免疫的影响  

      很多实验发现，性激素与胸腺关系密切。性腺切除，胸腺会增生，而过度补充性激素会引起胸腺萎缩。正常发育过程中，青春期前性激素水平低而胸腺大，青春期后性激素水平升高，胸腺则明显缩小。  

      性激素可以改变T细胞亚群。雌激素可以减少CD8+细胞(Ts细胞)，过量雌激素使CD4+与 CD8+细胞耗竭，而雄激素可以维持CD8十细胞。5位青春期前的男孩，因高位皋丸应用绒毛膜促性腺激素引起皋酮水平增高，使CD4 + /CD8+比例下降。   

      性激素还可调节T细胞淋巴因子。性激素有调节 IL-2活性的作用，如雄激素可维持其活性，通过对 IL-2水平的调节，性激素可明显地改变免疫反应。   

      雌激素促进抗自身抗体的产生，促进巨噬细胞的功能，抑制NK细胞功能。   

      2.性激素对抗体介导的体液免疫的影响  

      性激素调节抗体和自身抗体的表达，表明性激素对 B细胞功能有影响。正常雌鼠比雄鼠产生更多抗红细胞的自身抗体，产生自身抗体的细胞大量存在于雌鼠的腹腔内。抗原递呈细胞(antigen-presenting cell, APC)包括巨噬细胞或其他细胞，对B细胞产生抗自身抗体是必需的，表明正性信号(细胞接触或分泌细胞因子)从抗原递呈细胞传递给了B细胞。  

      雌激素调节血清和子宫免疫球蛋白。总的说来，雌激素增加抗自身抗体水平，雄激素抑制或不影响抗自身抗体水平。雌激素使自身免疫鼠的多种抗自身抗体增加，使非自身免疫病鼠的抗红细胞自身抗体增加。雌激素对 B细胞的数量影响不大。与安慰剂组相比，经雌激素治疗后，小鼠的B细胞可增强脂多糖(LPS)引起的鸟氨酸脱竣酶(ODC)活动。尚不清楚性激素影响自身抗体的产生是直接通过B细胞还是间接地通过影响T细胞、巨噬细胞和其他细胞起作用。也不了解性激素对B细胞活化、增殖和分化的影响。   

      3.下丘脑-垂体-胸腺-生殖轴   

      免疫系统(胸腺)、中枢神经系统(下丘脑-垂体)和内分泌系统(性腺)以双向的方式互相影响。脑和垂体通过神经支配淋巴器官发送信号或释放各种神经内分泌肤影响免疫系统。大鼠研究发现，辜酮刺激眼睛的IgA合成的作用能够被垂体切除所取消，支持了垂体一性腺免疫轴的存在。与此有关的是，应激被认为是包括SLE在内的自身免疫病发病的一个相关因素。应激可以导致多种调节自身免疫反应的神经肤的释放。由性激素介导的相似情况可能在非应激情况下也起作用。  

      性激素在神经系统和淋巴系统与a受体结合增强了内分泌、神经和免疫系统的联系。通过在淋巴组织中与a受体直接结合，或脑组织中与。受体间接结合，影响免疫系统。性激素引起的精神改变间接影响免疫系统的功能。   

      催乳素有免疫调节作用，如能上调大鼠脾淋巴细胞的IL-2受体，但不影响IL-2合成，表明改变了对 IL-2的反应。而催乳素的这些作用与雌激素的状态非常有关(即只发生在卵巢切除和动情间期的动物，此时雌激素水平低下)。   

      4.性激素受体  

      对传统生殖器官的内分泌研究显示，性激素通过特异的细胞内受体形成性激素一受体复合物对靶细胞起作用。通过生物化学和放免技术，已在小鼠、大鼠和豚鼠的胸腺及小鼠的脾脏中发现特异的性激素结合蛋白。放免标记的方法发现，在脾脏白髓的支持结缔组织中存在性激素受体，但脾脏红髓和脾淋巴细胞中不存在。另一些研究却提示，人类雌激素结合受体蛋白位于人单核细胞、脾淋巴细胞、胸腺细胞。有实验在豚鼠淋巴结的生发中心和结缔组织膜中的淋巴细胞中发现雌激素受体，而且雌激素受体主要存在于 CD8(抑制 T细胞和细胞毒 T细胞)，而不是CD4(辅助T细胞)中。然而在大多数情况下，性激素受体的结合率是很低的，用配体结合技术很难显示淋巴细胞中的性激素受体。另外，由于各种淋巴细胞对性激素的敏感性存在差异，可能只有特定类型含这些受体。因此，用整个淋巴细胞可能会掩盖某一特定亚群中受体的高表达。   

      非类固醇类抗雌激素(杜灭芬，消毒防腐药)抑制肿瘤淋巴细胞系(淋巴瘤EL4, Burkitt淋巴瘤Raj i)和正常脾淋巴细胞的增殖，也从另一方面显示了性激素对淋巴细胞的作用。已在急性淋巴细胞白血病和急性非淋巴细胞白血病中发现雌激素受体。与肿瘤淋巴系相比，正常淋巴细胞中相当难发现雌激素受体。   

      迄今还不能令人信服地表明性激素受体在高度纯化的鼠淋巴细胞中的存在。而且，还不清楚性激素受体在免疫系统和经典的内分泌系统中是否有差异。希望在不久的将来能解决性激素受体在免疫系统中存在的问题。  

      5.其他因素   

      自身免疫性疾病，尤其是关节炎，与分枝杆菌感染有关。研究表明，一个-67kD的分枝杆菌蛋白与自身抗原有交叉反应。RA病人抗分枝杆菌抗体升高。从 RA病人的滑膜中分离的T细胞与分枝杆菌的65kD热休克蛋白明显反应。尚未证明SLE这类自身免疫疾病的发病机制中是否有微生物的因素，但不能完全否认其作用。性激素对正常免疫系统的调节可能影响感染因素和自身抗体。因此性激素调节正常的抗感染免疫反应，也影响抗自身抗原的表位(epitope) 。

      性激素调节免疫系统的机制很复杂。性激素通过作用于几个靶位点(包括非淋巴组织)来改变免疫系统的功能。免疫系统的各种细胞都受到性激素的影响。希望通过性激素对狼疮调节的研究有助于了解疾病进程的免疫机制。总的来说，雌激素增加，而雄激素被抑制，则可发生狼疮。