一、ANCA的临床意义

       除原发性小血管炎和部分肾小球肾炎外部分炎症性疾病及结缔组织病等亦和ANCA相关，ANCA相关疾病与ANCA的关系详见（表22-2）。关于ANCA的临床应用价值，目前国际上得到广泛认同的是用于诊断ANCA相关小血管炎。近年欧洲14个小血管炎研究中心联合开展了对ANCA检测方法的评估，分别检测了 。ANCA, pANCA, PR3-ANCA和 MPO-ANCA用于诊断各种主要原发性小血管炎的敏感性和特异性(表22一3)，但进一步分析发现IIF法联合抗原特异性 ELISA是值得推荐的，如cANCA合并抗PR3抗体阳性或pANCA合并抗MPO抗体阳性，则用于诊断原发性小血管炎的特异性可以达到99 ，对WG, MPA和NCGN的敏感性分别可以达到 73%,67%和82%。  

      本节主要介绍各种常见的ANCA阳性疾病，以及ANCA的意义。

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   二、ANCA相关小血管炎   

      1.韦格纳肉芽肿《WG )   

      WG病因尚不清楚，主要特点为上、下呼吸道的坏死性肉芽肿性小血管炎、肾小球肾炎及其他系统性小血管炎性损害。而局限型WG指无肾小球肾炎，仅表现为上、下呼吸道病变。WG是一种经常复发的自身免疫病。自1985年van der Woude把WG和ANCA联系在一起以后，美国和欧洲的许多研究机构均证实AN-CA的滴度和WG的临床病情密切相关。应用IT法检测ANCA时，无论用酒精或甲醛固定中性粒细胞，均只产生一个典型的。-ANCA荧光形态。c-ANCA对WG的诊断、指导治疗和判断病情复发都具有重要意义。少数病人也可以表现为p-ANCA.   

       c-ANCA在诊断活动性WG时，其敏感性可以达到 60%一90%，而其特异性可高达95%，而对于非活动期或缓解期，则敏感性较低或为阴性。如果病变仅局限于上、下呼吸道(局限型WG)时，有人报道认为只有50%的病人。-ANCA阳性，且IIF的荧光形态并无不同。大多数WG病人的ANCA特异性靶抗原已被证实为PR3，但确有少数(10%一30 %) WG病人的ANCA针对其他靶抗原，如MPO和HLE。   

      一般说来，应用IIF法的。-ANCA滴度和应用PR3-ELISA所得的滴度是成正比的。但后者更敏感、更特异，且可以定量测定。由于抗PR3自身抗体和WG的临床病变活动基本一致，故定期检测抗PR3自身抗体可用于指导临床治疗。病人进人缓解期后，如果持续或间断c-ANCA或抗PR3抗体阳性，则提示该病人复发的危险性极大。但有一小部分WG病人的ANCA或抗PR3抗体滴度并不与临床病情平行，所以不应该单纯应用。-ANCA或抗 PR3抗体作为指导治疗的惟一标准。   

      2.显微镜下多血管炎(MPA )   

      MPA的特点是累及小血管的非免疫复合物性坏死性血管炎，常可累及肾脏引起坏死性新月体性肾小球肾炎，大多数病人伴有非肉芽肿性的系统性小血管炎，常可侵犯全身多数器官，在全身症状出现之前可首先表现为个别器官的受累。大多数MPA病人是p-ANCA阳性，而绝大多数MPA病人具有抗MPO抗体，也有一小部分病人具有抗PR3抗体。   

      由于p-ANCA并非对某一种疾病具有特异性，应用抗MPO抗体诊断MPA比pANCA要特异得多。虽然抗MPO抗体主要和MPA相关，但也可以见于其他炎症性疾病。多数抗MPO抗体阳性的MPA病人中，抗体和临床病情密切相关，可以用于协助诊断、指导治疗和判断复发。  

      MPA较特殊的一个临床综合征是肺一肾综合征，可以是肾脏病较重，也可以是肺部症状较重，甚至大量肺出血而威胁病人的生命。肺一肾综合征易与Goodpasture综合征相混淆。抗肾小球基底膜(GBM)抗体和ANCA的检测可协助鉴别。因为两者的治疗方案、预后有很大不同，因此鉴别十分重要。值得注意的是，ANCA阳性的肺一肾综合征往往有IgM型AN-CA，而且IgM型ANCA和肺出血密切相关。   

      3.节段坏死性肾炎和新月体性肾炎(NCGN)   

      这组病人临床多表现为急进性肾炎综合征，即在血尿、蛋白尿、水肿和高血压基础上，短期内出现少尿，肾功能迅速衰退。肾脏病理上，光学纤维镜检查可为节段性毛细血管绊纤维素样坏死和/或肾小球内新月体形成。免疫病理则显示为少量或无免疫复合物沉积，也就是相当于原发性RPGN皿型。这组病人有 50%一70 % ANCA阳性，其特异性靶抗原主要为MPO，少数为PR3。抗体滴度和临床病情密切相关。如前所述，目前认为该组疾病为MPA的肾脏局限型，也就是以肾脏为首先受累器官的MPA。但部分病人在病情发展过程中，也可以出现其他脏器受累甚至可发展为多器官受累的典型MPA. ANCA阳性的RPGN病人对强化免疫抑制治疗效果肯定。早期诊断，及时应用强化免疫抑制治疗，多数患者可以脱离透析。北京大学第一医院肾内科在20世纪90年代10年中收治的经肾活检证实的100例新月体性肾炎中，32例ANCA阳性。ANCA阳性者对强化免疫抑制治疗的反应明显较抗GBM抗体阳性者为好。对于肾活检病理未达到新月体性肾炎诊断标准(50%的肾小球有大新月体形成)者，特别是主要以局灶、节段肾小球毛细血管绊纤维素样坏死为主的患者则治疗效果更为肯定。多数患者肾功能可完全恢复正常。   

      4.变应性肉芽肿性血管炎(CSS)   

      CSS病人一般有过敏的表现，如哮喘、嗜酸性粒细胞增多和系统性血管炎。CSS亦为AN-CA相关疾病，其主要靶抗原为MPO。然而，Guillevin等报道了12例CSS患者，8例为AN-CA阳性，IIF法检查为pANCA和cANCA各4例，4例pANCA均识别MPO，而只有1例cANCA阳性血清识别PR3，所以作者认为CSS的ANCA靶抗原并非仅限于 MPO，还有尚未发现的抗原。由于 CSS是一个较为少见的疾病，还有待大宗报道揭示ANCA与该病的关系。

   三、其他原发性小血管炎   

      主要指过敏性紫瘫(Henoch-Schonlein pur-pura, HSP)和皮肤白细胞破碎性血管炎(cuta-neous leukocytoclastic angiitis)。   

      HSP是一典型的小血管炎，可侵犯皮肤、关节、消化道和肾脏，免疫病理为在肾小球或血管壁以1妞 为主的免疫成分沉积。1994年Ronda等报道了14例HSP病人中有11例病人存在I必 型ANCA，其IIF法和应用中性粒细胞酸性粗提物的总ANCA-ELISA均为阳性，其中4例高滴度IgA-ANCA血清在免疫印迹法中可以检测到51kD的蛋白条带并认为该条带为靶抗原，但这一研究结果一直未能得到其他研究的证实，因此HSP与IgA-ANCA的关系也待深人阐明。   

      皮肤白细胞破碎性血管炎虽仅局限在皮肤，但各种 ANCA阳性的小血管炎如 WG,MPA和CSS的皮肤病变均可以在病理上表现为典型的皮肤白细胞破碎性血管炎，部分患者随着病变的进展也可以出现典型的系统性小血管炎表现。国内罗婷等在1997年对11例皮肤白细胞破碎性血管炎患者进行了ANCA检测，发现3例患者为pANCA/抗MPO抗体阳性，随访数月内均发展为系统性小血管炎。因此，对皮肤白细胞破碎性血管炎进行ANCA检测是必要的。   

   四、药物引起的ANCA相关小血管炎   

      几乎每类药物均有引起药物性血管炎的报道。Holder等人总结了 1965年至 1999年 12月MEDLINE上报道的药物及其相关的血管炎反应，10种报道最多的导致血管炎的药物为丙基硫氧嗜咙(PTU),麟苯哒嗦、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、头抱克洛、美满霉素(米诺环素)、青霉胺D、苯妥英、异维A酸和甲氨蝶吟。因存在未报道、未发表和/或未诊断的病例，所以以上10种药物可能未必是临床实践中引起血管炎发生率最高的药物。   

      很多药物可以引起ANCA阳性小血管炎。其中研究较充分的是治疗甲状腺功能亢进的药物丙基琉氧嗜咙(PTU) 0 1953年Morrow等第一次报道PTU可引起药物性狼疮。1993年Dolman等首次提出PTU可引起 ANCA相关小血管炎的概念，他们检测了6例PTU引起的ANCA相关血管炎的靶抗原:6/6例HLE阳性，3/6例MPO阳性，5/6例 PR3阳性。此后国外陆续出现类似报道。国内徐旭东等首次总结了4例应用PTU治疗甲亢后引起ANCA阳性小血管炎的病例，均有典型的多系统受累表现。应用 IIF和扰原特异性ELISA检测AN-CA及其靶抗原，结果均为P-ANCA阳性;所有患者血清均识别MPO,HLE、乳铁蛋白和组织蛋白酶 G, 3/4例识别天青杀素，2/4例识别PR3，所有血清均不识别BPI，说明PTU诱发的ANCA是多克隆自身免疫反应，停药后临床症状缓解，ANCA滴度下降，但可以保持长期阳性。近年来日本和欧洲均进行了大规模的抗甲状腺药物与ANCA相关血管炎的前瞻性研究。Sera等人检测了56例服用PTU的甲亢患者血清，MPO-ANCA阳性为21例(37.5%),42例初发未治疗患者和21例服用他巴4(MMI)的患者 MPO-ANCA检测均为阴性，所有患者PR3-ANCA检测均为阴性。Noh等人则随访观察了102例初发Graves病患者，所有患者未治疗前MPO-ANCA检测均为阴性，在追踪的73例服用PTU治疗的患者中3例分别在第13,16,17个月出现ANCA阳性。   

       Graves病和慢性淋巴细胞性甲状腺炎均属于自身免疫性甲状腺疾病，已有文献报道Graves病患者的血清中可检测到多种自身抗体，如ANA等。为探讨ANCA是否为甲亢患者自身免疫紊乱的表现之一，了解甲亢患者服用PTU,MMI后ANCA及血管炎的发生率，明确其特异性靶抗原，北京大学第一医院对216例原发甲亢患者进行了ANCA的检测，发现未治疗者和服用MMI者ANCA的发生率分别为5.9%和6.5%，而服用PTU者其ANCA的发生率为22.6%(p<0.05). ANCA的发生与病程、年龄和PTU累积剂量无关，6/31(19.4%)例ANCA阳性的患者出现小血管炎的临床表现。对所有ANCA阳性者而言，其主要靶抗原为乳铁蛋白(52%)和HLE(27% )，而所有4例MPO阳性和2/3的PR3阳性患者都有小血管炎的临床表现。以上资料说明PTU可以诱发ANCA的产生，部分患者可以在临床上发生小血管炎，抗MPO抗体和抗PR3抗体可能提示临床小血管炎的发生。   

       药物引起的ANCA阳性小血管炎的临床表现与ANCA阳性的原发性小血管炎并无明显区别，既可以表现为单个脏器受累，也可以表现为多脏器受累。肺、肾受累多进展迅速，严重者可危及患者生命。   

   五、系统性红斑狼疮和其他自身免疫性疾病   

      小血管炎是系统性红斑狼疮(SLE)最为重要的病理基础之一。近年来国外报道，应用IIF方法在 SLE病人中ANCA的发生率从25%-60%不等，但和临床病变活动似乎关系不大。由于大部分 SLE病人血清中存在着ANA，很难和真正的pANCA相区分，故应注意ANCA检测的方法学，区别方法如前所述。单纯应用IIF法检测ANCA是不可靠的。因此，国内外多数研究采用抗原特异性ELISA方法，但国内外报道的SLE-ANCA靶抗原也不尽一致，其抗原可以是MPO,HLE、乳铁蛋白和组织蛋白酶Go Spronk等最近对84例缓解期SLE病人和25例复发者的血浆研究发现:SLE病人中抗组织蛋白酶G、抗乳铁蛋白抗体和抗 MPO抗体均有一定阳性率。然而，这些抗体的发生率在复发的病人中显著地高于缓解期的病人，故作者认为ANCA可能与SLE的疾病活动有关。北京大学第一医院对95例经肾活检证实的狼疮肾炎患者血清进行了ANCA检测，发现62.1%的血清识别组织蛋白酶G,8.4%的血清识别乳铁蛋白，无1例血清识别MPO和PR3,仅 1例识别BPI。进一步的研究还发现，抗组织蛋白酶G抗体与狼疮肾炎患者的肾脏病理活动指标密切相关。   

      在1967年，Faber和Elling报道了在类风湿关节炎出现的一种称之为粒细胞特异性抗核抗体(GS-ANA)的自身抗体。近年来，人们认为GS-ANA和pANCA有一定的交叉，甚至有人认为GS-ANA就是 pANCA。文献中显示30%一50%左右的 RA病人是 ANCA阳性。IIF方法上的荧光形态是非典型的 ANCA(aANCA)，其特征是细小颗粒样荧光伴有核周边的重染。有的作者认为pANCA阳性的RA病人多有关节外病变和血管炎，特别是当抗乳铁蛋白和抗弹力蛋白抗体阳性时，这一趋势更为显著，但尚未被更多的研究所证实。   

       其他ANCA阳性的自身免疫病还包括皮肌炎、系统性硬化等，其临床意义和靶抗原还有待进一步研究。

   六、炎性肠病和自身免疫性肝病   

      炎性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)主要指溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn' s disease, CD)，应用IIF法可以在血清中发现ANCA。最近几年来的研究证实，UC病人中49%一83%的病人ANCA为阳性，而CD病人为19%一40 。在UC病人中，临床进展快、症状重者血清ANCA的检出率高。UC和CD病人的ANCA均为pANCA，有人发现应用多聚甲醛取代乙醇固定中性粒细胞时，UC病人中76%的pANCA和CD病人中50%的pANCA阳性血清可以转变为。ANCA阳性。这个结果说明大部分 IBD-ANCA的靶抗原位于细胞浆内，且很可能是碱性蛋白质(等电点大于7.0);也提示IBD-AN-CA的靶抗原很可能由不止一种蛋白质构成。为研究IBD ANCA靶抗原，免疫印迹法被广泛应用，用中性粒细胞的盐浸出物作为抗原，多种不同大小的蛋白条带可以被炎性肠病患者的血清所识别。目前公认的主要ANCA靶抗原包括:BPI、乳铁蛋白、组织蛋白酶G，近年又发现a-烯醇酶和催化酶也是该类疾病的靶抗原。国内刘新光等通过肠粘膜活检证实:ANCA阳性者肠粘膜小血管炎的发生率显著高于ANCA阴性者。以上结果说明ANCA可以作为炎性肠病，特别是溃疡性结肠炎的辅助性诊断手段，其靶抗原具有异质性，提示ANCA可能参与了该类疾病的发病。   

      自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)和原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)也和 ANCA相关。22%一75%的慢性活动性肝炎为pANCA阳性，多数病人还合并PSC。如PSC同时合并UC，则ANCA检出率往往会升高。肝胆疾病的pANCA靶抗原和IBD很类似。

   七、感染性疾病   

       感染可以引起血管炎，在感染性疾病中也可以发现ANCA。抗BPI抗体与囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)密切相关是一个重要的例证。CF是西方白种久中居第一位的遗传病，主要遗传缺陷是粘膜Cl一通道功能障碍。儿童时便开始因不能顺利排痰而逐步出现肺部感染和支气管扩张，最后往往导致肺功能衰竭，这种病人后期常伴有绿脓杆菌在肺部大量积存并常常引起感染。ANCA在CF病人中广泛存在，其特异性靶抗原至今仅发现一种，即BPI。成人CF中91%的血清含有IgG型抗BPI抗体，83%含有I幼 型。IT法检测可表现为微弱均质颗粒状的胞浆型ANCA，也可称之为非典型ANCA。抗BPI抗体滴度可高达1:12,800，更为重要的是抗体(特别是IgA型)的阳性率和患者肺功能的下降成正相关。研究显示，细菌感染可能与抗BPI抗体的产生有关，抗BPI自身抗体可参与肺损伤和肺外血管炎的发生。东方人CF较少见，但东方人有和CF相似的一类疾病，称之为弥漫性全小支气管炎(diffuse pan-brochiolitis, DPB )，该病也常继发绿脓杆菌感染。在一项研究中，11例日本的DPB患者血清中，6例含有IgG和域 IgA型抗BPI抗体，也支持了上述观点。国内孙奇志等发现在慢性支气管炎，特别是合并肺部绿脓杆菌感染的患者中可以检测到滴度较高的抗BPI抗体。   

      研究报道寄生虫感染也可以出现ANCA阳性，溶组织阿米巴病人可有cANCA，并认为其靶抗原为PR3，但尚未得到进一步证实。最近关于慢性高反应性盘尾丝虫病(chronic hy-perreactive onchocerciasis)和ANCA的关系11起了人们的重视。这种寄生虫感染可见于热带，是中美洲地区的流行病。该病也可以有血管炎、肉芽肿形成，在一组研究中所有35例病人均ANCA阳性，且其靶抗原被证明为人中性粒细胞嗜天青颗粒中的防御素(def ensins) 。

      病毒感染性疾病也可以引起ANCA阳性，如HIV阳性患者血清可以产生ANCA.   

      ANCA在感染性疾病中阳性提示感染可能是产生ANCA的病因之一。