关于自身抗体的产生是如何启动的尚知之甚少，对此有多种可能的解释，可能是多种机制共同作用的结果。其中三种较为普遍的假说是分子模拟、自身抗原改变以及在细胞凋亡过程中产生抗原递呈。   

      1.分子模拟  

      自身抗原与非己抗原的免疫性交叉反应称为“分子模拟”，结果可能产生自身反应性的B细胞或T细胞。例如，在逆转录病毒p30gag蛋白和U1 snRNP的U1-70K组分之间可以发生免疫性交叉反应。能够识别磷酞胺酸或其他常见的翻译后修饰成分的自身抗体也已有报道，这也许能够解释在硬皮病中抗磷酸化RNA聚合酶II的自身抗体与抗磷蛋白拓扑异构酶工(Sel-70 )的自身抗体之间有很强的相关性。但是，分子模拟在自身免疫病发病机制中的重要性尚存在一些疑问，有待于进一步完善。   

      2.改变的自身(altered self)   

      对自身抗原的耐受是不完全的，用通常不被抗原递呈细胞所递呈的隐蔽自身肤段免疫动物，能引发抗自身T细胞的应答。自身蛋白与异抗原的结合也可诱发自身免疫反应。例如，用p53与猿病毒40 (SV40)的大T抗原形成的复合物免疫小鼠，可获得抗p53抑癌蛋白的自身抗体。大T抗原与自身p53的结合可能改变抗原递呈细胞对其处理过程，导致隐蔽的自身肤段的递呈。“隐蔽的抗原表位”假说对于自身免疫病来说可能意义比较广泛，因为它们可通过多种途径发生自身改变，包括自身蛋白与金属离子或药物结合、自身蛋白的异常降解、通过体细胞突变而发生蛋白结构改变等，后者与肿瘤性疾病相关的自身抗体产生有相似之处。   

      3.细胞凋亡    被狼疮或硬皮病自身抗体识别的多种抗原分子于凋亡泡中，被白细胞介素1(3转化酶样的蛋白酶降解。它们的裂解可能产生具有免疫原性的抗原。既然细胞凋亡是正常的程序，那么可以设想，要么是蛋白分解过程的异常，要么是凋亡物质清除的延缓，从而诱发自身免疫反应。硬皮病的自身抗原拓扑异构酶I (Scl-70),RNA聚合酶II和NOR-90可被活性氧U依赖铁或铜的形式独特地裂解，因而金属催化的氧化反应可能使部分自身抗原作为自身免疫反应的目标。凋亡物质的清除延迟可能是由于凋亡率增高或吞噬细胞清除能力的缺陷。