母体免疫接种预防幼婴细菌感染
简介：
细菌感染仍是全球幼婴患病和死亡的重要病因，通过提高母亲免疫力水平来增强婴儿抵御细菌感染的能力是母体免疫接种策略的基础。本文讨论了母体免疫预防常见的幼婴疾病（如破伤风、肺炎、百 ...
细菌感染仍是全球幼婴患病和死亡的重要病因，通过提高母亲免疫力水平来增强婴儿抵御细菌感染的能力是母体免疫接种策略的基础。本文讨论了母体免疫预防常见的幼婴疾病（如破伤风、肺炎、百日咳、 b族链球菌及 b型流感杆菌感染等）的重要性及研究现状。
细菌感染仍是全球幼婴患病和死亡的重要病因。母体免疫计划旨在通过提高母亲的免疫力水平来增强婴儿抵御细菌感染的能力。母体免疫可通过下述一种或多种机理来保护婴儿：（1）经胎盘传递的抗体，以 igG1为主；（2）乳汁中提供的抗体（主要是分泌型 igA）和其他免疫因子；（3）保护母亲不受感染的同时，也避免了母婴传播。
为达到上述目的，可采用多种方法提高母体免疫力。确保充分的婴儿疫苗覆盖率对破伤风免疫力很重要，但对百日咳免疫力则还不够，因为菌苗产生的免疫力到成年早期呈逐渐减弱趋热。况且，对母体免疫保护婴儿抵御百日咳的能力尚存疑问。已有几种菌苗安排在女孩青春期接种。倘若菌苗可提供长期保护，那么可以此增强年轻母亲的免疫力。发展中国家采用的另一种方式是定期对所有育龄妇女进行大规模免疫接种。这一方式对破伤风证明有效。孕期接种是通常的母体免疫接种方法，这适用于在成人体内产生短期抗体的多糖菌苗。产后免疫作为另一种方式，不仅可增强乳汁中的免疫力，保护母亲免受可能的感染，以去除潜在的感染婴儿的传染源，而且还可提高母亲下次怀孕时的免疫力水平。
母体免疫接种所针对的细菌
现已明确 b族链球菌（ gBS）和肠道革兰阴性菌是发达国家中新生儿严重细菌感染的主要致病菌。此外，百日咳仍是新生儿重要问题，幼婴无法通过接种获得抵抗力，因而易从未经免疫的成人传染。
发展中国家中严重细胞感染的主要病因尚不明确，但日前由世界卫生组织（ wHO）资助的在四个发展中国家（埃塞俄比亚、冈比亚、菲律宾、巴布亚新几内亚）进行的严重细菌感染病原学调查表明，阳性血培养的最常见原因是革兰阳性菌，如金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和 b族链球菌。有很多革兰阴性菌亦可致病，其中最常见的是沙门菌。
破伤风
在全球范围内开展的母体免疫预防新生儿破伤风已获得极大成功。1974年孟加拉国新生儿病死率为60/1000，其中42%被认为是死于新生儿破伤风。自那时起，母体破伤风免疫接种作为国策实施，现在该国90%以上的妇女接受了新生儿破伤风免疫，结果新生儿破伤风发病率大幅度下降。在其他发展中国家也可见到类似成效。 wHO建议，发展中国家的孕妇每人至少接种2剂破伤风菌苗，并在以后怀孕时完成共5剂菌苗的全程免疫。这一方案的推行情况各地相差悬殊。1995年， wHO估计南亚约79%的孕妇至少接种了2剂破伤风菌苗，而非洲南撒哈拉地区仅为36%，但均比各自十年前的接种率要高出许多。在高发地区，采用新方法来增加母体破伤风菌苗接种率。有些地区采用育龄妇女大规模接种运动的效果优于常规的产前免疫接种。另外，针对所有学龄儿童的接种方案可有助于维持婴儿期获得的免疫效果。
破伤风杆菌广泛存在于环境中，因此需要持续的破伤风免疫计划。无论产前免疫是否继续作为长期免疫计划的一部分，其在过去十年中已极其成功地预防许多例新生儿破伤风。破伤风免疫是作用大规模公共卫生计划的母体免疫接种的唯一范例。
肺炎球菌
由 wHO资助的，对幼婴严重感染的多中心研究强调了肺炎球菌作为出生头3个月内严重感染（特别是脑膜炎）病原体的危害性。作为菌苗目标，肺炎球菌因有90种不同血清型，且各血清型之间很少有交叉反应，故很难确定。目前已有几家生产商生产了针对23个最主要血清型的多糖菌苗，很多国家已将此用于预防老年人和高危人群肺炎球菌性疾病。最近又采用与已大获成功的 b型流感杆菌结合菌苗相类似的方法，研制出针对9~11个最主要血清型的蛋白-多糖结合菌苗。目前正在一些地方按 dTP免疫程序对这些菌苗进行评估。
Riley最早在巴布亚新几内亚尝试通过母体免疫来预防幼婴肺炎球菌感染。 riley用14价多糖菌苗或安慰剂对巴布亚新几内亚的一组成年人进行接种，其中包括177名孕妇，嗣后随访其婴儿在一年内发生急性下呼吸道感染（ aLRI）情况。结果表明，母亲接受肺炎球菌菌苗免疫的84名婴儿中，出生第1年发生43次 aLRI；而母亲接受安慰剂组的93名婴儿中有59次发病。母体免疫对婴儿出生第1年内预防 aLRI的有效率为19%，但在统计学上没有显著性，而两组的流产率和婴儿死亡率相同。这些数据表明，上述免疫接种可能有助于预防婴儿 aLRI。
近期在发展中国家开展的给孕妇接种14或23价肺炎球菌多糖菌苗的几项研究中，特别关注其免疫学结果。研究大致表明，适度的血清和乳汁抗体应答可保护婴儿数月。但对婴幼儿死亡率或发病率的影响还需更大规模的试验来证实。
百日咳
发达国家接种百日咳菌苗预防婴儿百日咳已获很大成功。但当接种过菌苗的婴儿成长到青年时，又变得对百日咳易感，使得发达国家中百日咳流行病学发生了变化。现在大多数病例发生在青年人群中，但严重病例大多发生于因年龄太小而不能免疫的幼婴。百日咳在幼婴中特别严重，即使在最好的医护中心也有很高病死率。发展中国家流行病学模式是否相同尚不清楚。大多数发展中国家青年因自然感染而获得百日咳免疫力，推测自然感染可比疫苗接种产生更长久的免疫力。但是在今后十年内情况可能发生变化，对于现在疫苗接种率很高的发展中国家，婴儿百日咳可能成为一个严重问题。
母体免疫预防婴儿百日咳始于50年前。美国 cohen等对100名中期孕妇，每隔2周接种一次效价递增的百日咳菌苗，共6剂。期间没有发生早产，有2人发热，绝大多数有明显的局部疼痛和触痛，有些人2~3天手臂不能用力。同时设立同样人数的对照组。随访12个月以观察婴儿百日咳临床迹象。在头6个月里，对照组有6人家庭接触百日咳，其中3个发生婴儿百日咳；而菌苗接种组有8人接触百日咳，但没有发生临床病例。由此推论，百日咳菌苗母体免疫可预防接触百日咳的婴儿发生临床百日咳（3/6比0/8， p=0.05）。
B族链球菌感染
尽管实行了用高危妊娠识别和围产期预防性抗生素来加强控制计划， b族链球菌（ gBS）感染仍是美国和其他发达国家新生儿中最主要的细菌感染。在发展中国家， gBS在新生儿感染中的作用尚不清楚。最近 wHO就此开展的多中心研究，从被调查的2398例疑似脓毒病患儿中，仅3例分离到 gBS，其中2例为血培养、1例为脑脊液培养阳性。尚不清楚为何 gBS确实在环境中存在，但却很少检出。在进行多中心研究的冈比亚部分的同时，对冈比亚产妇的 gBS携带率进行了调查。结果表明，22%的母亲及23%婴儿带菌。此外，一些发展中国家的研究强调了 gBS作为脓毒病和脑膜炎病因的重要性。
Baker最早尝试采用多糖菌苗进行母体免疫预防 gBS感染，但该菌苗免疫原性不强，只在63%的母亲中产生有效免疫应答。为提高免疫原性，研制了针对最常见的 gBS血清型的蛋白-多糖结合菌苗，有些已用于人体临床试验，并取得良好结果，此种菌苗不久将用于母体免疫。
b型流感杆菌（Hib）
尽管在发达国家已采用蛋白-多糖结合菌苗按照 dTP接种程序接种控制了婴儿 hib感染，但在因年龄太小而不能接种的儿童中仍有少数病例发生。在发展中国家， hib感染发生在幼婴中。在冈比亚，于2、3和4月龄与 dTP一起接种有效的 hib菌苗，如果不考虑群体免疫力，估计仅可预防62%的病例。这一保护率显然可通过群体免疫力的作用得以提高。但如果按照上述程序接种，仍有部分幼婴患病。目前在冈比亚进行的效力试验正对此进行评估。
美国和冈比亚已采用母体免疫接种预防 hib感染。在美国，母亲对磷酸聚核糖基核糖醇（ pRP）多糖菌苗的免疫应答良好〔抗体几何平均滴度（ gMT）为20.9μ g/ml〕,但对 pRP-白喉类毒素（ d）（ gMT为149μ g/ml）和 b型流感杆菌荚膜寡糖-突变型白喉毒素结合菌苗（ hbOC）（ gMT为171μ g/ml）应答更佳。研究人员根据脐带血中抗体水平推断，母亲接受结合菌苗接种的婴儿可获得6个月以上保护。在冈比亚，接受 pRP-破伤风类毒素（ t）结合菌苗免疫的母亲产生较低的应答（ gMT为9μ g/ml），但60%2月龄婴儿抗体水平超过0.15μ g/ml，表明可能有保护性。在冈比亚，无论母亲接种过与否，婴儿均于2、3和4月龄时接种 pRP-T，结果两组没有差异，由此表明母体免疫并不影响婴儿对菌苗的应答。在冈比亚还对乳汁样本进行抽样分析，发现有高水平的 pRP特异性 igA，并至少可持续5个月。
（季敏编译章建康校）
参考文献
1 Mulholland K. vaccine,1998;16(14/15):1464-1467
2 stoll BJ .Clin Perinatol.1997;24(1):1-21
3 fisher GW et al.Clin Perinatol,1997;24(1):231-249
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