过去的25年里，人们越来越清醒地认识到遗传因素在系统性红斑狼疮(SLE)发病机制中的重 要作用。早期文献报道SLE有家族聚集性，而且无症状亲属常有循环自身抗体。以后又发现 同卵双生子一起发病的机率较异卵双生子高10倍；一家庭中大于1例病人的发生率高，约1 5%；相关研究发现在SLE病人中，一些等位基因的频率高于对照组。随着研究进展，SLE和遗 传标志物的关联明确了。最明显的是SLE病人某些人类白细胞抗原(HLA)位点频率增加。其 他和SLE相关的候选基因包括：补体基因缺陷、甘露糖结合蛋白基因、Ro/SSA、补体受体1、 免疫球蛋白Gm和Km同种异型、T细胞受体、TNF-α、Fc-γ受体IIA和热休克蛋白等。本文 将对SLE遗传机制的研究作一简要综述。
1 HLA和SLE相关性
1.1 HLAⅠ类和Ⅱ类基因和SLE相关性
1971年首次报道SLE病人中HLA-B8频率增加，并与SLE有一致关系。但后来发现只是HLA- B8与HLA-DR3和DQ2之间的连锁不平衡。Reinertsen等［1］首次发现在白人SLE 中，HLA-DR2和HLA-DR3各自的频率增加，同时发现DQ1和DR52频率增加，前者与HLA-DR2 和HLA-DR6连锁不平衡，后者与HLA-DR3、DR5和DR6连锁不平衡。Schur等［2］发现 白人SLE患者中，75%有HLA-DR2，或HLA-DR3，或二者均有。对南欧白人SLE病人研究发现 ，HLA-DR3，DQ2单倍体有两个位点频率增加：D8、DR3和B18、DR3。前者有一个C4A基因缺 陷，后者有C4B基因缺陷［3］。日本人有较低的HLA-DR3频率，但SLE患者并不少。K ameda等［4］发现HLA-DR2频率在日本SLE病人中增加，进一步研究发现，增加SLE危 险性的特异性HLA单倍体为HLA-DRB11501，DQA10102，DQB10602。日本病人最常见的 DR2单倍体DRB1*1502和DQB1*0601与SLE不相关。在中国SLE病人，DRB1*1501和DQB1*0602单 倍体频率增加［5］。
HLA-DP等位基因和SLE相关较少，因该基因和其他Ⅱ类基因连锁不平衡较弱。研究还发现SL E某些临床症状和HLA基因强相关。Schur等［2］报道狼疮肾炎与HLA-DQ1相关，心包 积液与HLA-Aw32相关。Kawai等［6］报道有中枢神经系统受累的日本SLE病人HLA-B 7和B61频率增加。而且，HLAⅡ类分子与各亚组自身抗体的相关性比和疾病本身的相关性高。
1.2 HLAⅡ类分子和SLE病人体内自身抗体的相关性
SLE以体内有多种自身抗体为特征，其临床表现和一定的自身抗体相关，在某些情况自身抗 体可能直接参与病理过程。而且，HLA分子是免疫应答基因的产物，参与T细胞依赖的抗原特 异性免疫反应。所以，特异HLA等位基因和某一自身抗体的相关性强于和SLE本身的相关性。
1.2.1 抗双链DNA抗体(抗dsDNA抗体)：dsDNA抗体见于40%～60%的SLE病人，对SLE高度特 异，并和弥漫增生型肾小球肾炎相关，抗dsDNA抗体和DNA的免疫复合物可在狼疮肾炎中发现 。Griffing等首次报道HLA-DR3和微孔滤过分析法检测的抗dsDNA抗体强相关。而Ahearn等 发现Farr法检测的高滴度抗dsDNA抗体和HLA-DR2相关。Schur等［2］认为与HLA-DR 7相关。Khanduja等［7］用DNA寡克隆定位方法发现96%有抗dsDNA抗体的病人有HLA- DQB1*0201(和DR3及DR7连锁)；尽管抗dsDNA抗体和狼疮肾炎密切相关，这些等位基因和狼疮 肾炎无特异相关性。而Fronek等［8］发现狼疮肾炎病人HLA-DQB10502、DQB1*060 2和*0603增加。HLA-DQB1的三个等位基因：0201、*0602及*0302和抗dsDNA抗体相关，它 们在DQβ链最外功能区的第26位均为亮氨酸，提示可能是此自身免疫反应的关键。
1.2.2 抗Sm和snRNP抗体：抗小细胞核核糖核蛋白(snRNPs)参与mRNA的剪切，其自身抗体 常出现在SLE病人血清中，尤其是黑人病人。抗Sm抗体是针对U1、U2、U4-6snRNPs的自 身抗体，对SLE高度特异。抗U1RNP抗体常和抗Sm抗体一起出现在SLE病人中，但也出现在无S m抗体的SLE病人和混合性结缔组织病、硬皮病和皮肌炎病人。在一些SLE病人，抗U1RNP抗体 和雷诺现象、肌炎、心肌炎和/或肺间质纤维化相关。
Smolen等［9］同时发现有抗Sm抗体和抗U1RNP抗体的白人SLE病人HLA-DR4频率增高 ，而Nishikai等［10］报道有抗U1RNP抗体的日本病人DQ3、DQ7、DQ8和DQ9频率增加 。Olsen等［11］使用分子定位方法发现HLA-DR2和抗Sm抗体相关(同时有或没有抗U1 RNP抗体)，且DQA1*0102和DQB1*0602频率增加，而后二者在有抗U1RNP抗体但无抗Sm抗体的 病人中频率明显下降，这组病人HLA-DQ5、DQ7和DQ8增加，作者推测这两个自身免疫反应关 键部位HLAβ链第56位，如为天冬氨酸，则产生抗Sm抗体，如为不带电荷氨基酸，则产生抗U 1RNP抗体。
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