病 因

OA的发生并非仅与一种因素有关。而且，关节构成成分的改变(包括胶原、蛋白多糖、软骨细胞和软骨下骨和滑膜)可能是本病发生的最初病理变化，而关节软骨的变性过程可能由多种因素诱发。

   一、年龄   

      原发性骨关节炎的所有危险因素中，年龄是最强相关的因素。在影像学3-4期改变(可能已经表现 OA的临床症状)与年龄的增加呈指数相关。但是在临床症状明显的OA中，年龄的增加并没有导致疼痛和残疾的增加，危险系数目前尚不清楚。   

      Kempson等发现股骨头软骨发生张力性骨折产生的应力随着年龄的增加逐渐减弱，而距骨软骨却并非如此。这是因为骸关节胶原网架的张力特性是与年龄有关的退变;而躁关节没有这种改变，这可能由于进行性疲劳积累所致。这与临床上观察到的，除了创伤以外，随着年龄的增加，骨关节炎多发生在髓、膝关节，而很少发生在躁关节有关。近来的研究发现，跺关节软骨细胞表面具有较少的 IL-1受体，并缺乏MMP-8 mRNA的表达;但是膝关节软骨细胞具有相对较高的IL-1受体，并且在IL-1的作用下，MMP-8的mRNA表达增多。 

      骨关节炎与年龄的流行病学相关性往往使人产生一种印象，即骨关节炎是关节组织老化的结果。对于老年个体关节软骨的研究显示，单纯年龄不构成(DA的病因，但是却提示细胞随着年龄老化而发生的改变易于发生这种疾病。

      骨关节炎病程十分缓慢，早年的关节损伤若干年后才表现出骨关节炎的改变。关节生物力学上发生的与年龄相关的改变对于OA疾病发生也十分重要的。随着年龄的增长，关节的接触面积逐渐增加，原因尚不清楚，可能与血流的进行性减少，导致骨与软骨交界处改建率降低有关。关节几何学方面的改变可能影响关节软骨的营养并改变负荷的分布，原来不承重的部位现在容易受到压力的改变。因为结缔组织的生化组成在其承受的机械负荷下可以发生改变，所以因为功能需求改变所发生的正常反应极可能被错误的描述成年龄因素所致。

   二、关节软骨基质的原发改变   

      尽管很少有证据支持关节软骨细胞外基质的改变是大多数骨关节炎的原发环节，但是干髓发育不全和多发骨关节炎家系中几代人中都发现有II型胶原的cDNA上点突变，从而使这一领域成为研究热点。Jimenez等人回顾总结OA的发病时发现，遗传型骨关节炎的发生除了与II型胶原31外显子发生Arg519-Cys点突变以外，还与关节软骨其他一些基因的突变有关，其中包括 N型、V型和 vi型胶原以及COMP软骨寡基质蛋白)等。局部因素，例如关节承受的应力和关节变形程度，影响了OA在一些关节中的外观表现，但是在其他关节中则没有表现。  

      其他一些证据也能支持软骨基质的改变导致OA的发生，包括血色病、Wilson病、褐黄病关节病、痛风性关节炎和CPPD晶体沉积病。在这些疾病中，含铁血黄素、铜和尿黑酸性聚合物或者CPPD单尿酸盐晶体沉积在基质内，直接导致软骨细胞损伤，间接导致组织的硬度增加，从而产生关节软骨的退行性改变。基质中以上物质的沉积所导致的生物化学和生理化学的改变目前尚不清楚。   

      CPPD晶体沉积病与()A的关系是复杂的。在列举的其他代谢性疾病中，沉积于软骨中的物质可能具有钙盐沉积相类似的特点。此外，即使在基质的化学上没有发生可以检测出改变的情况下，骨关节的软骨中也常常见到活跃的钙化。电镜下可以见到基底区域碱性磷酸酶染色强阳性，提示软骨钙化的基质小泡存在。当人骨关节炎软骨在体外培养时，软骨细胞在活跃的基质合成过程中产生大量的碱性磷酸酶和焦磷酸盐(pyrophosphate, PPi )，可以从介质中恢复。OA患者滑液中PPi的水平非常高，与CPPD晶体沉积病相似，与关节损害的严重程度直接相关。Howell等人研究表明，增殖中的软骨细胞是PPi的主要来源，而正常人的软骨细胞中只分泌很少的PPi。因此，基质中PPi分泌水平的增加反映了基质修复过程中细胞活性的增加。   

      PPi主要由软骨在胞外核昔焦磷酸盐水解酶的作用下产生，其主要在骨关节炎软骨提取物中产生。如果ATP和其他三磷酸核昔广泛水解成焦磷酸和单磷酸盐，5’核昔酶的活性将增加，在CPPD中已经证实，这将驱动反应的发生并提高PPi产生的比率。如果PPi的清除率没有相应增高，例如缺乏胞外焦磷酸酶的情况下，体外培养的人骨关节炎和CPPD疾病的软骨中一样，PPi的增加将可能矿化并且导致钙盐在软骨中的沉积。CPPD的沉积通过改变基质的物理和力学特性，加速软骨的崩解。

   三、软骨代谢异常   

      骨关节炎软骨细胞合成与分解代谢活动与正常的软骨细胞不同。这些改变是表型上的，与环境因素无关。在这方面，最明显的是细胞的DNA复制能力，在骨生长停滞以后正常软骨细胞往往丧失或者被抑制。骨关节炎关节软骨和正常人的软骨在体内合成或者分解活动的不同之处，在体外也同样存在。这些持久性的改变是原发性还是属于继发性目前尚不清楚。

   四、创伤   

      如果骨折后复位不佳，或者关节表面不光滑，将很快导致OA的发生，如先天性髓脱位，反复发生的骸骨脱位和由于骨坏死导致的关节面外形改变。目前尚不知道是否更轻微的创伤可以导致骨关节炎的发生。例如，长期反复脉冲式承受负荷是否会引发代谢、生化和生物力学改变，进而导致骨关节炎的发生?亚骨折水平的创伤可以加速软骨钙化区的改建，潮线增加，非钙化区域变薄，这些是典型的骨关节炎改变。Radin等人研究表明，反复受伤将导致软骨下骨质变硬，软骨磨损增加。  

      尽管日常锻炼对于保持软骨结构和代谢功能十分重要，但是一些形式下反复的关节应用可以加速软骨的退变。与OA发生相关联的活动包括反复举重、不良的工作姿势、反复活动手关节以及一些增加关节负荷的体育运动。锻炼计划经常是治疗性的，但是应该仔细选择，避免过量。   

     关节软骨不易于发生剪切力造成的损伤。体外实验中，关节在软骨下骨承受最大负荷的情况下反复震荡，软骨也没有磨损。相比较的情况下，软骨更易于在反复的冲击负荷发生损伤，这可能导致软骨的磨损加速。所以风钻工人和垒球手肩、肘关节骨关节炎发生比例高，而拳击运动员掌指关节和篮球运动员的膝关节易发生骨关节炎。   

     关节软骨所承受的主要力量不仅来自于体重，而且来自于为了维持关节稳定和活动的肌肉收缩力。在正常的步行过程中(这是反复冲击负荷的典型例子)，膝关节承受体重的4--5倍负荷，而在跪位时，承受负荷约达到体重的10倍。   

     目前认为，正常个体肌肉回路存在微小的不协调，这导致不可能在减速一部分的情况下产生加强的脉冲力。但是，仍待进一步确定这种神经一肌肉控制的微小不协调性是否是骨关节炎发生的危险因素。   

     目前，关节在生理情况的冲击负荷下防止发生损伤的机制引起研究者很大关注，因为关节软骨过薄，很难有效吸收震荡。减少关节力的主要因素是关节活动，在张力下相关肌肉拉长，软骨下骨变形。一些看来很小的冲击负荷，例如误迈一个台阶，都被看作是关节原发性退变的主要病原因素。一个冲击负荷的神经肌肉反射弧时间约为75毫秒，意外踏空没有时间建立保护性反射。此时，负荷可能传递到关节结构。但是，如果跌落很大一个高度，能量可以被关节周围拉长的肌肉和关节结构的运动而吸收。很明显，造成肌肉疲劳的因素，例如，疾病或者由于高龄造成的肌肉萎缩，也可以损害这种震荡吸收机制。   

      软骨下的松质骨小梁由于具有很好的弹性，主要作为一种震荡吸收器。尽管软骨下骨的硬度主要由骨小梁决定，但是骨内液体也起着很重要的作用。当犬股骨头通过股骨颈钻孔减压时，由于改变了液体边界条件，股骨头的硬度减少了30%.   

     正常情况下，关节的相对面在非负重时没有接触。在负荷作用下，软骨和骨都会发生变形，大部分相对的关节面会发生接触，这种接触导致承受负荷的面积增加。过多的负荷将导致软骨下骨小梁的显微骨折，愈合时形成骨痴，并进行改建。改建的骨小梁可能较正常情况下变硬，吸收震荡的能力变弱。在这种情况下，它们不能在承受负荷的情况下正常变形，关节的接触面积减少，主要作用力就会都集中在软骨上。   

      总之，许多间接的证据支持一种观点，软骨下骨的物理性改变对于骨关节炎的发生很重要，至少部分因为软骨下骨小梁的流体力学改变。根据这一概念，股骨发生的骨质疏松将使软骨下骨的顺应性增加，防止发生髓关节炎。在实验研究中，用甲基丙烯酸甲醋致使骨小梁变硬将导致其形变，从而导致软骨在反复承受负荷的情况下发生软骨变性。但是，这在人体中没有多大意义，因为在应用骨水泥填充治疗股骨远端和胫骨近端骨巨细胞瘤的研究没有发现以上表现。

   五、软骨代谢调控的改变   

      体液、滑液和软骨源性的化学介质和机械刺激一样可以调节软骨细胞的合成过程。因此，胰岛素和其他生长因子对正常软骨具有一定的影响。软骨细胞代谢途径中底物的定性和定量改变、电解质浓度以及负荷的改变都可以影响正常软骨细胞合成与降解基质的比率。近来，越来越多的研究集中在前列腺素、热休克蛋白、TGF-P和滑膜与软骨源性的IL-1对软骨细胞代谢的影响上。   

      骨关节炎中，软骨基质成分合成的增加在很长一段时间内与降解保持同步甚至超过降解率。应用IGF-1的特异性探针进行的原位杂交和免疫定位研究表明，IGF-1mRNA主要位于纤维化区域的软骨细胞克隆簇附近。而骨关节炎正常软骨区域和正常人的关节软骨无明显区别。软骨细胞 IGF-1基因的表达与骨关节炎形态学改变的严重程度成比例增加。因为IGF-1可以显著减少正常情况下或者 IL-1诱导的聚合素和HA的降解，并且与其他生长因子，如EGF,FGF,TGF-R甚至PDGF一起协同促进软骨细胞克隆复制，从而延长骨关节炎的代偿期。细胞因子的改变是骨关节炎的病因学因素，还是软骨细胞损伤以后的继发性改变，仍待进一步的实验证实。了解骨关节炎合成代谢和分解代谢改变对软骨的影响对OA发病机制的认识有重要意义。   

      基因治疗的研究结果间接表明，IL-1对于OA的疾病发生是重.要的。转基因产物可以从滑膜扩散进人关节软骨中，影响软骨细胞的代谢。将IL-1受体拮抗剂转移到ACL切除后出现不稳定的膝关节滑膜衬里层细胞中，可以减轻骨关节炎软骨退变的严重程度。ACL切断1个月后，转人IL-1受体拮抗剂基因的关节中的软骨病变较空白对照组软骨病变严重性明显降低。目前，这是惟一一项对骨关节炎实施实验性基因治疗的研究。SCID小鼠关节炎模型(RA的动物模型)中，在将 IL-1受体拮抗剂和II-10共转染给滑膜后，人的关节软骨得到保护。

   六、关节炎性病变   

      过去认为，骨关节炎与关节内炎性改变无关。因此，许多人仍称之为骨关节病，用来表述该病缺乏滑膜的改变。大多数情况下，骨关节炎的滑膜中仅有少数淋巴滤泡分布，滑液中淋巴细胞数目少于2000/m耐，而且很少出现RA样的滑膜血管黯。但是有时骨关节炎的确有滑膜炎症发生，这可能是晶体诱导的滑膜炎(碳酸钙和焦磷酸钙盐)或者软骨的崩解产物在滑膜中沉积所致。例如，体外情况下，硫酸软骨素可以激活Hageman因子，引发激肤通路。如果这种情况下发生在体内，可能导致骨关节炎单核细胞浸润和滑膜血管的增生。不管原因为何，低度滑膜炎可以导致关节囊纤维化和挛缩，从而引起疼痛和肌肉的痉挛。   

      关节软骨受力和酶性降解在关节表面产生的磨损颗粒，经常出现在骨关节炎的滑液中，并可以促进胶原酶和其他来自滑膜细胞和巨噬细胞水解酶的释放。   

      尽管较类风湿关节炎中少见，但是在骨关节炎中仍然可以见到免疫球蛋白和补体沉积在关节软骨表浅区的胶原网架中。这提示由软骨崩解后产物作为抗原引起的免疫复合物沉积，在关节内慢性炎性反应中发挥作用。   

      Milwaukee肩综合征代表一种破坏性骨关节炎，滑膜有炎症反应，但是滑液中无白细胞增多。肩关节的肩袖退变和严重的骨关节炎中经常出现经基磷灰石沉积在滑膜组织中。   

      假如退变肌键中释放的晶体促发滑膜单核细胞释放胶原酶，导致软骨崩解，这将进一步加剧滑膜中酶类的释放。不管炎性改变的原因究竟为何，即使很小，滑膜中IL-1和TNF的增加经常与骨关节炎密切相关，并且是退行性病程的显著特征。  

      一些炎性关节疾病，如类风湿关节炎、关节急性细菌感染和结核性关节炎常伴有继发性骨关节炎。软骨的破坏开始主要是酶性的，由关节腔中的白细胞和滑膜组织中释放出的水解酶类促进基质的降解。另外，IL-1可以抑制软骨细胞合成蛋白多糖或者加速基质蛋白多糖的降解。由关节制动或者非负重导致的软骨营养的破坏，可能是炎性关节疾病软骨崩解的原因之一，也可作为骨关节炎疾病始发的一个附加因素。

   七、肥胖

      体重过重可增加负重关节的负荷。肥胖可以导致整个运动系统姿势和步态的改变，因此必须考虑体重对关节生物力学的影响。在人体，肥胖与膝关节的症状性骨关节炎的增加有关，而与骸关节骨关节炎无必然关系。肥胖是OA发生一个危险因素，而不仅仅是结果。肥胖患者主要表现膝关节内翻畸形。在这种情况下，重力集中在膝关节内侧间室的软骨，所以肥胖的人群最容易发生膝关节的退行性改变。

发病机制

    骨关节炎的病因目前尚不清楚。在该病发生与发展过程中，关节软骨发生很多生化、结构和代谢改变，细胞因子也发挥十分重要的作用。另外，关于骨关节炎的发病机制还有很多力学假说，如创伤性骨关节炎。但是，近年的研究表明，退行性改变是骨关节炎关节软骨改变的根本原因。不管病因究竟为何，关节软骨的软化、破溃和局部剥脱以及关节边缘骨与软骨赘生物的形成是骨关节炎根本的病理改变，并有相应的临床症状。骨关节炎疾病过程中，以上病理改变的发生顺序，它们之间的关系以及各自的病理发生机制目前尚不完全明了。   

      关节软骨是骨关节炎发生改变的主要部位，也是与正常情况相比变化最大的组织。

   一、形态学改变   

      关节软骨表面开始仅表现断裂，或者具有短的裂缝，在组织学和组织化学染色上则表现出基质均匀着色的改变。随着疾病的进展，裂缝加深、表面溃疡深达软骨下骨。尤其以来自软骨下骨血管造成的潮线分离较有意义。随着疾病的进展，软骨消失，软骨下骨裸露。开始时，细胞数目增多，形成细胞簇或克隆(50个以上细胞为一簇)。边缘骨赘(os-teophyte)具有不同的来源:覆盖在骨表面的软骨似乎是新软骨，而不是降解的旧软骨。骨赘往往是新形成骨，覆盖以透明软骨或者纤维软骨帽，结构上具有很大的不规则性。

   二、生化改变   

      骨关节炎软骨中的水含量显著增加。当将OA软骨浸人水中时，软骨明显肿胀。这些改变提示存留的胶原框架减弱，并且很可能导致这一疾病过程的不可逆性。   

      关于骨关节炎软骨组织胶原类型的分析研究表明仅仅有n型胶原出现。工型胶原的浓度虽然有增加，但是主要存在于覆盖骨赘的软骨中，这种软骨与覆盖在关节表面破坏的软骨特点不同。尽管在骨关节炎的软骨中并没有胶原浓度的明显改变，但是胶原纤维较正常变细，正常情况下中区的紧凑排列发生变形。这些改变导致软骨中水分含量增加和肿胀，进一步导致软骨的变形。   

      骨关节炎关节软骨的明显变化主要发生在蛋白多糖。随着病情进展，蛋白多糖的浓度下降到正常的50%以下。当病情加剧时，很少发生聚合，GAG链也变短。硫酸角质素的浓度减低，4-硫酸软骨素相对于6一硫酸软骨素的浓度明显升高，这反应了软骨细胞合成了不成熟软骨形式的蛋白多糖。到了疾病的晚期阶段，关节软骨与番红精(safranin-O)染料的结合力逐渐降低，该染色主要反应组织中蛋白多糖的浓度。

   三、代谢改变

      骨关节炎软骨细胞的基质降解酶类的合成与分泌率明显增加，并且与关节炎的严重程度密切相关。参与降解基质大分子的降解酶类可以增加达到几倍。这些酶中研究最为透彻的是酸性和中性蛋白酶，二者可以降解蛋白多糖的核心蛋白。MMps，尤其是基质溶素和胶原酶，参与关节软骨的降解过程，这些酶类可以降解细胞外基质的所有成分，与循环系统中的纤维蛋白溶酶和局部合成的纤溶酶原一起，快速降解软骨。在滑膜细胞和软骨细胞产生的IL-1和TNF的作用下，软骨细胞以酶原的形式分泌胶原酶、基质溶素和明胶酶。每种酶原都包括一个含有三个组氨酸残基和一个谷氨酞氨残基的锌结合催化区域，可以在其氨基末端的蛋白裂解后得以活化。  

      尽管聚合素G1区具有高度抗蛋白酶解作用，G1和G2区之间延伸区域的一个谷氨酞氨一丙氨酸键特别容易受到蛋白酶的水解。低浓度的基质溶素可以很容易地切割G1和G2区，降解聚合素并导致细胞外基质中蛋白多糖(PGs)的丢失。一些降解的蛋白多糖可以被软骨细胞清除，其他则进人滑液中。   

      在关节软骨组织中还没有发现一种特异的透明质酸酶，但有明确证据表明，有一种到几种溶酶体酶参与降解透明质酸和6一硫酸软骨素。研究表明，OA关节软骨中硫酸软骨素链长度的减少是由于滑液中透明质酸酶的消化作用，，后者在骨关节炎发生时，可扩散进入关节软骨中。虽然透明质酸的合成率比正常情况下增加，但是OA软骨中透明质酸的浓度仍然是降低的。骨关节炎中这些酶类活性增加的结果是蛋白多糖聚合物和亚基的降解，产生的蛋白多糖不能发生聚合。   

      Ehrlich和他的同事研究证实，体外培养的关节软骨中存在胶原酶，骨关节炎的软骨中这种酶明显增加，从而表明它是疾病进展的主要因素，并且与关节面的最终破坏有关。胶原酶可能参与胶原纤维的细化和骨关节炎中软骨肿胀。关节软骨中发现的三种胶原酶在骨关节炎中的作用尚待进一步确定。   

      IL-1是软骨基质降解的主要驱动因子，主要由单核细胞产生，包括滑膜衬里层细胞，也可由软骨细胞合成通过自分泌发挥作用。IL-1促进软骨其他降解酶类的合成与分泌，包括胶原酶、基质溶素、明胶酶和组织型纤溶酶原活化因子。纤溶酶原是组织型纤溶酶原活化因子(TPA)的底物，主要由软骨细胞合成并且通过滑液的扩散作用进入基质。   

      很明显，这些酶类对于软骨具有很强的破坏性。这一体系的平衡依赖两种抑制因子:TIMP和纤溶酶原活化抑制因子(PAI-1),TGF-(3可以促进二者合成增加。这些抑制剂分别限制了活化的中性金属蛋白酶的活性和纤溶酶原活化因子的活性。  

      如果TIMP和PAI-1被破坏或者浓度不足以抑制降解酶类的活性，基质溶素和纤维蛋白溶酶就会参与对基质底物的降解。基质溶酶主要发挥两方面作用:①降解蛋白多糖蛋白核心;②更重要的作用是激活胶原酶。“双重打击”的第二步是通过纤维蛋白溶酶激活前基质溶素，从而产生更具有破坏性的基质降解酶。 

      IL-1可以促进软骨细胞产生大量NO，而NO看来是介导IL-1对于软骨基质发挥重要作用的主要因子。切除前交叉韧带建立的兔骨关节炎动物模型中，关节软骨产生大量的NO.而且，应用亚氨基乙基赖氨酸(L-NIL)，一种选择性的诱导NO合成抑制剂，可以显著减少关节软骨损伤的严重程度、滑膜炎症和骨赘的产生，降低软骨和滑液中胶原酶类和基质金属蛋白酶类 的活性。近来还观察到，强力霉素(doxycycline)可以在交叉韧带切除的狗骨关节炎模型和其他骨关节炎动物模型中延缓关节炎的进展，它的作用机制主要通过抑制人关节软骨中NO的产生和抑制NO合成酶生成来发挥作用。因为 NO 可以刺激软骨细胞 合成MMPs，所U强力霉素(doxycycline)对于骨关节炎动物模型的病情改善作用更可能通过抑制MMPs活性和酶原的活化或者MMPs的表达来发挥作用。   

      尽管骨关节炎的软骨组织中蛋白多糖的浓度减低，在疾病的早期阶段，蛋白多糖、胶原和非胶原蛋白、透明质酸和 DNA的合成是增加的(这些提示细胞复制并导致组织学上软骨细胞克隆形成)。因此，骨关节炎尽管是一种退行性关节疾病，但是至少在一段时间内，随着病情的进展，软骨细胞的数目增多。这种明显的矛盾性反应，与关节软骨的有限性损伤不同，这也解释了为什么与其他的关节炎相比，骨关节炎进展如此缓慢，有时按照形态学标准甚至是非进行性的。但是，当疾病进展到足够严重的时候，细胞数目将下降，蛋白多糖的合成明显减少，软骨细胞的修复失败，将导致关节软骨破坏，软骨下骨裸露成为关节的表面。   

      组织中蛋白多糖水平降低，而当与蛋白多糖合成增加同时发生时，将意味着蛋白多糖的代谢转换率明显增加。因为骨关节炎的软骨看起来缺乏TIMP，所以蛋白多糖水解酶及其抑制因子化学剂量的失衡对于软骨的崩解可能更为重要。   

      骨关节炎中蛋白多糖合成量虽然增加，但质量可能不正常。骨关节炎软骨细胞合成的蛋白多糖无论在组成还是在GAGS的分布、亚基团的大小及其与透明质酸聚合的能力上都与正常情况不同。  

      这些观察结果提出以下问题:骨关节炎情况下合成的蛋白多糖是否在结构上与未成熟组织的蛋白多糖结构上相似消9否满足成人软骨的生物力学需求?是否新合成的分子在组织中以足够的生化稳定性存在?骨关节炎软骨中蛋白多糖和胶原等大分子合成能否足够发挥其生物力学功能?如果并非足够，这些修复分子的错误构成能否加速软骨的崩解。研究结果显示，在骨关节炎中以上情况都有可能发生。

   四、基质改变 

      骨关节炎是怎样发生的呢?人体中骨关节炎的始发过程并非很容易研究清楚，因为很难有机会介入疾病的早期病程。半月板切除的兔OA模型和前交叉韧带切除的狗OA模型与自然发生的骨关节炎的早期病程很相似。但是这两种模型仅代表继发性骨关节炎，主要由于膝关节紊乱导致。  
      狗OA模型的最早期改变是软骨中水分含量的增加，这在关节不稳定后的数天就可以检测到。开始，过度水化仅发生在胫骨平台和股骨裸的软骨局部，但是马上扩展到整个关节软骨表面。在人OA的关节软骨中也存在类似的水分含量增加，被认为是早期甚至不可逆的基质改变。  
      另外，狗(DA模型的起始阶段蛋白多糖较正常更容易提取。这种改变在兔骨关节炎模型或者人体自然发生的骨关节炎中也会出现。这可能与组织中水含量增加，允许提取液更大的通透性有关。

      骨关节炎软骨中水含量增多的原因目前尚不知晓，但它意味着胶原网架弹性限制结构的削弱，使得亲水性蛋白多糖肿胀，达到高度水化。观察骨关节炎软骨早期改变的超微结构发现，接近表面的胶原纤维的方向改变以及纤维间距异常增宽。   

      和正常情况相比，犬OA模型新合成的蛋白多糖中含有较高的硫酸软骨素和较低的硫酸角质素。而且，蛋白多糖的聚合性在早期阶段明显受损。这些改变发生在整个膝关节关节软骨纤维化或者其他形态改变以前。此时，蛋白多糖的浓度正常或者稍增高。这解释了为什么OA软骨纤维软化相邻部位的正常软骨总体的强度均有所下降。随着疾病的进展，局部的软骨溃疡逐渐形成，可见到蛋白多糖丢失，伴随聚合缺陷的进一步发展，GAG构成的持续异常和硫酸软骨素链长度缩短。当蛋白多糖丢失达到一定程度时，水含量逐渐低于正常。 

      随着OA的进展，基质蛋白多糖发生很大程度的丢失，但是在疾病的早期阶段，蛋白多糖无论在浓度还是在含量上都可能增加，软骨较正常增厚，与 Safranin O的染色强度也增加。总的来讲，与蛋白多糖的合成率相比，蛋白多糖的浓度反应了软骨细胞修复活动。

      关于OA发病机制，很多研究人员持有一种观点认为机械应力损伤软骨细胞，引起降解酶类的释放，导致软骨发生纤维化和基质崩解。但是，Freeman认为，机械力学因素可能开始只是损伤了胶原结构网架，而非细胞本身。尽管OA软骨纤维化表现为蛋白多糖的降低，但是目前尚不清楚，蛋白多糖的减少导致纤维化的发生，还是后者的结果。

   五、生物力学改变   

      OA软骨基质蛋白多糖的丢失导致软骨压缩强度和弹性降低，水通透性增高。前者导致更大的力学应力作用于软骨细胞，后者导致在软骨承受压力负荷时组织液丢失增多，基质内溶液的扩散增多。这些表现缘于降解酶类及其抑制因子，从滑液中进人软骨或者在软骨细胞边缘合成后穿过软骨，发生相互作用的结果。软骨蛋白多糖的丢失也会通过使表面液膜的产生受损而影响软骨的自身润滑作用。

   六、骨赘形成

      人们把OA研究的兴趣都集中在OA软骨崩解发生的机制上。而对于关节边缘和软骨病损的基底部骨性增生的发生上却很少注意，骨赘的发生可能是 OA关节活动受限和疼痛的主要原因。骨赘的软骨中含有大量的I型胶原。骨赘软骨中的硫酸化蛋白多糖在单体大小和主要成分为 6一硫酸软骨素的组成上与正常的软骨相似，但是相对缺乏硫酸角质素并且不具有与透明质酸相互作用的倾向。   

      OA骨赘发生的病理生理和其与软骨变性的关系目前尚不完全清楚。实验诱导的骨关节炎模型中，可以有骨赘形成，但关节软骨基本正常。骨赘的形成增加了关节承受负荷的面积，并且在一些情况下与关节软骨的早期退变有关。   
      骨赘的形成可能是血管穿人变性软骨基底层的结果，或者可能是关节边缘的软骨下骨小梁应力性骨折发生异常愈合的结果。在狗实验性骨关节炎模型中，膝关节不稳3天后，就会出现关节周围滑膜与骨膜和关节软骨交汇的周边部分骨赘形成。除了新的软骨增生以外，骨性肥大也是骨关节炎的显著特征，并且与血管化增加有关。   

      其他研究显示，骨性增生可能缘自静脉阻塞。在人骸关节骨关节炎中，静脉造影显示静脉的引流发生明显的改变，推测这可能因为髓窦受到软骨下囊肿的压迫和软骨下小梁增厚，导致髓内静脉曲张形成。OA软骨下囊肿的形成可能是因为滑液在压力下经过病变的软骨缺陷进人软骨下造成，也可能来自软骨下骨的坏死区域。囊肿内静脉压的升高和改建的骨小梁可能是骨关节炎疼痛的原因。

      不管骨赘形成的原因为何，关节制动可以有效的防止骨赘形成。应用糖皮质激素可以在实验性骨关节炎模型中明显减少骨赘的大小和发生。双麟酸盐可以有效降低ACL切除诱导的狗(DA模型中软骨下骨的转换，该部位是骨吸收和骨形成相藕联的部位。但是，该药物对骨赘形成无明显作用，因为骨形成通过软骨内骨化发生，而与骨吸收无关。