基因易感性是SLE重要的危险因素。有关的证据如下:① SLE患者的所有亲属中约27%，一级亲属中约15%，患一种自身免疫病;② SLE患者的一级亲属中1.7% - 3%发生SLE，而 健 康 者 的 一 级 亲 属 中 仅 有0.25%-0.3%患SLE;③同卵双生比异卵双生的患病一致率高10倍;④同卵双生之间及父母和子女之间的临床表现相似。  

      目前的研究提示，SLE是一多基因的疾病，虽然约<5%患者钓发病也许是单基因在起作用，后者是补体级联反应中初始成分纯合子缺陷的患者。其他与SLE相关的候选基因座位有MHC- II类抗原等位基因，包括甘露糖结合凝集素(mannose binding lectin,MBL)在内的其他补体相关蛋白基因、Ro/SSA,CRI、免疫球蛋白Gm和Km同种型、T细胞受体、一些细胞因子、Fc(受体、热休克蛋白(HSP)-70和尚未定位的与疾病相关的基因候选区。   

      一般说来，根据功能可把能增加SLE易感性的各种MHC和非MHC基因分为3类:

      (1)控制对特定自身抗原产生自身免疫应答的基因。这些基因也许能够编码促进结合或清除自身抗原的蛋白。最典型的例子是介导特异性赖 T淋巴细胞免疫反应的MHC- II类基因。T细胞受体基因也是此类中强有力的候选者。然而，与以往研究结果的矛盾之处在于，迄今为止尚无证据表明这些基因在胚系状态下与SLE的易感性相关。  

      (2)调节淋巴细胞或其他细胞凋亡发生的基因。   

      (3)影响免疫复合物处理以及炎症性疾病在特殊器官中表达的基因。例如各种补体和受体基因、IgG受体基因和细胞因子基因等。

   一、MHC- II类基因   

      人MHC或HLA基因是位于第6号染色体长臂的一多位点和高度多态性的基因簇，在免疫反应中起重要的作用。除介导特异性 T淋巴细胞依赖性免疫反应的HLA- I类抗原(A,B和C)和II类抗原(DR,DP和DQ)位点外，在这个基因复合体中还有由多种补体成分基因(C4A,C4B,C2和B)和细胞因子基因(肿瘤坏死因子〔TNF ] +, P和淋巴毒素)组成的MHC-班类基因(见下)。  

      过去的20 - 30年中，HLA与SLE的相关性在许多种族中得以广泛的研究。SLE与HLA~工类抗原无相关性，但与HLA-n类抗原存在连锁不平衡。与这类疾病相关的单体型大多数含有 HLA-DR3, DQ2或HLA-DR2, DQ6等位基因。然而，这些HLA单体型中的每一个带给SLE的相对危险性较低，为2一3，提示与MHC的遗传联系不强。   

      其他研究者试图检测MHC与基于自身抗体产生的SLE临床亚型之间的关系。总体上说，这种形式的研究揭示了特异性自身抗体的产生与多种HLA-DQ等位基因间有很强的相关性。例如，在SLE和干燥综合征，DQw2.1 /Dw6的杂合子性结合均与抗 SSA和抗 SSB抗体相关。同样，HLA-D哪 等位基因(*0602,*0605,*0302和‘0303)频率的增加与抗核糖体P抗体相关。还有许多有关HLA和抗磷脂抗体相关的报道，如英国患者的抗心磷脂抗体与HLA-DR4相关;意大利北方和墨西哥患者的抗心磷脂抗体与HLA-DR7相关。同样，有报道说SLE患者或原发性抗磷脂综合征患者的狼疮抗凝物和抗血小板糖蛋白抗体与 HLA-DQ1 * 06等位基因相关。另外，Carliz等的研究显示，英国病人 HLA-DRB1 * 1302, DQBI *0604/5单体型与抗(32-GPI抗体相关。HLA与抗DNA、抗Sm及抗UlRNP抗体之间的相关性则更复杂，且结果不一致。

   二、调节凋亡的基因   

      小鼠SLE模型的研究证实，有许多位点参与了自身免疫病和狼疮样综合征的发病。在MRL小鼠，lpr基因的存在使SLE的易感性显著升高。lpr基因为突变的fas基因，其产物为调节淋巴细胞和某些其他细胞凋亡过程中表达的细胞表面受体。正常fas基因功能缺失时，大量淋巴细胞蓄集，导致淋巴结肿大和脾大及发生致命性肾小球肾炎，使狼疮病变加速。除pr基因外，编码突变fas配体(f as-L)的gld基因也使MRL小鼠的SLE易感性增加。在人类，fas和fas-L的作用尚不肯定。虽然 fas和fas-L基因突变在人类均有发现，但有趣的是，它们并不增加SLE的易感性，而与ALPS自身免疫病性淋巴增殖综合征相关。

   三、补体成分和其受体的基因   

      早期补体成分的遗传性缺陷是SLE，特别是儿童SLE强有力但罕见的遗传性因素。补体成分缺陷对SLE易感性的影响是有差别的。最严重的和病变广泛的狼疮与Clq, Clr, Cls或C4缺陷有关，而部分 C2或C3缺陷则不会增加患病危险性。Clq, Clr/Cls, C4和C2缺陷者的SLE发生率分别为9296,57%,75%和10%。补体缺陷与SLE之间的这种关联似乎是有价值的，因为编码这些蛋白的基因并非都相互连接，虽然Or和Cls在12号染色体上连接，C2和C4同在MHC-班类基因座位中。这种关联导致损伤的机制有待阐明。补体缺陷也许妨碍了免疫复合物的清除，导致免疫复合物在更多组织中的沉积。另外，对感染因素和免疫复合物清除的障碍也会导致自身抗体增加。   

       SLE还与组织表达补体CR1受体(CD35 )的水平降低有关。但在SLE,CR1缺陷是获得性的，并非由遗传决定。   

   四、甘露糖结合凝集素基因   

      甘露糖结合凝集素(MBL)是由肝脏作为一种急性相反应蛋白合成的C型植物凝集素。在结构上MBL与Clq相似。它可不依赖抗体而激活经典的补体级联反应— 凝集素途径。MBL缺陷可增加SLE患病的危险性。研究显示，MBL基因的54号密码子点突变和启动子的多态性与凝集素的缺陷相关。   

  
   五、细胞因子基因  

      细胞因子在调节体液和细胞免疫中很重要。在 SLE患者中发现 TNFa和多种白细胞介素(IL)的产生异常。此外，也有 SLE患者TNFa, IL-6, IL-1受体拮抗物(IL-1Ra)和IL-10基因多态性的报道。  

      TNFu在SLE中可能为重要的疾病调节因子。高水平TNFa似乎有抗SLE发生的作用。TNF基因位于 HLA-皿基因座位中，编码TNFa, TN邢和淋巴毒因子p。TN邢等位基因与DR2-DQw6之间存在连锁不平衡，这与体外 TNF+的低水平发生相关。由此提示，TNF+产生的降低也许与DR2-DQw6相关性狼疮肾炎发生的危险性有关。之后又有报道说，其他TNF基因位点(TNF-2, TNFB * 1和TNFB * 2 )在不同种族SLE患者的频率增加。因为在这些病人中见不到与HLA-DR2的连锁不平衡，故这些TNF基因位点中一个或多个对于SLE易感性和发病来说可能是独立的危险因素。   

      IL-10能诱导单核细胞和B淋巴细胞增殖和分化。有人提出，IL-10在SLE的发展和临床表现中起一定作用。IL-10的基因在约4Kb的启动子区域存在2种二核昔酸多态性(IL-10. R和 IL-10.G).以往报道在高加索白人中，IL-10.G等位基因的分布有显著的不同。另外，肾脏受累和自身抗体的表达也与某些IL-10. G微卫星等位基因相关。在一组中国SLE患者中，未发现IL-10基因启动子多态性和疾病易感性之间有什么联系，尽管这些患者-824和一597位启动子的多态性与肾小球肾炎显著相关。

    六、IgG受体基因   

      人类IgG受体有 3类:Fc-IR工(CD64),FcyR II (CD23)和FcyR III (CD16 )。这些分子均为Ig超家族成员，在胞外区有2或3个由二琉键相连的Ig样模体。它们的差别主要在跨膜区和胞浆区。FcyR在介导免疫复合物清除中起重要作用。有报道说，这个功能在 SLE和其他免疫复合物病中有缺陷。与FcyR的结合在包括抗体依赖的T细胞毒作用、抗原递呈和多种细胞因子合成等多种免疫功能中均起重要作用。   

      最近报道了有关FcyRn和FcyR III基因多态性之.间的相关性。FcyR II基因分别编码FcyR II a-H 131和FcyR II a-R 131两个等位基因，它们与人IgG的结合能力大不相同。FcyRII a- H 131是人类惟一能有效结合 IgG2的受体。纯合子个体能最有效地处理由IgG2构成的免疫复合物。而FcyR II a-R131与IgG2免疫复合物结合的效率则较低。有报道非洲裔美国人和高加索白人SLE患者中FcyR II a-H 131等位基因减少。表达低亲和力R/R131基因型的患者更可能发生肾脏损害和包括溶血性贫血和低补体血症在内的其他自身免疫性病变。  

      对FcyR班基因与SLE相关性的研究很少，尽管最近有报道在一组不同种族 SLE患者的研究中发现了FcyR III新的多态性。

   七、家族性 SLE的连锁分析

      近年来对多个 SLE家族的基因连锁分析促进了家族性 SLE的研究。几个这样的研究未观察到家族性SLE和散发性SLE患者的临床表现和实验室检查有明显不同。因此，多家族基因分析结果也许能外推至散发的SLE，后者代表大多数 SLE患者。从多个 SLE家族性连锁分析中已找到了6个基因位点(1g22-24,1 q41-42 , 2837, 4pl5-16 , 6pl1-22和16gl2-13)，它们符合有意义连锁的标准。由于在每个研究项目中的家族数相对较少(17--187)，故似乎只有某些 SLE易感基因是恒定的。