干燥综合征(Sjogren's syndrome, SS)是一种以淋巴细胞在靶器官浸润为特点的慢性自身免疫性疾病，主要侵犯唾液腺和泪腺等外分泌腺，引起口眼干燥症;但也有约四分之一的病人可累及其他脏器，如肺脏、肝脏、消化道、胰腺、中枢神经系统和肾脏。   

      干燥综合征分为原发性和继发性。原发性干燥综合征为独立存在，不伴有其他自身免疫性疾病;继发性干燥综合征伴发于其他自身免疫性疾病，是其他自身免疫性疾病的一部分，如继发于类风湿关节炎、系统性硬化和系统性红斑狼疮等。约有50%的SS继发于类风湿关节炎，5%继发于系统性硬化，5%继发于系统性红斑狼疮。其他少见的可继发于多发性肌炎、混合性结缔组织病、原发性胆汁性肝硬化等。继发性SS的临床表现、病理改变差别较大，主要受基础自身免疫性疾病的影响。   

      干燥综合征的肾损害主要由于淋巴细胞和浆细胞在肾间质浸润，或者为免疫复合物在肾小球沉积所致。由于继发性干燥综合征的肾脏损害主要受到其他基础自身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性硬化和系统性红斑狼疮等的影响更大，因此本文所讨论的干燥综合征的肾损害主要指原发性SS的肾损害。   

      肾脏是除外分泌腺以外原发性SS最常见的受累器官，约占1/3-1/2，主要表现为间质性肾炎、肾小球肾炎，少数病例表现为血管炎。

   一、发病机理   

      原发性SS主要为淋巴细胞和浆细胞在泪腺和唾液腺浸润，导致口、眼干燥。应用免疫荧光技术研究发现，在腺体小管周围浸润的淋巴细胞中，75%为CD4 + T辅助/诱导细胞和表达粘附分子LFA-1的记忆型T淋巴细胞，其T细胞受体(TCR)主要为。-R型，仅有1%一5%的TCR为y-a型。其他为B淋巴细胞和浆细胞，分泌大量的寡克隆免疫球蛋白。研究发现，原发性 SS病人唾液腺上皮细胞表达高水平的HLA-DR和B7共刺激分子，特别是在淋巴细胞密集的部位。因此提示小管上皮细胞可能通过HLA II向CD4十的T辅助细胞呈递某种未知抗原(可能为病毒或自身抗原)，激活小管周围的T淋巴细胞，产生大量细胞因子，包括IL-2和IFN-y，进而激活B淋巴细胞，产生并分泌大量自身抗体。局部的慢性炎症反应使腺体组织结构破坏，并且抑制上皮细胞的分泌功能。   

      原发性SS肾脏损害的发病机理与外分泌腺相似，主要为CD4十T淋巴细胞在肾小管间质浸润，且有少量B淋巴细胞和浆细胞。原发性SS所致的肾损害与一般的间质性肾炎不同，后者主要为细胞毒性 T淋巴细胞在肾间质小管浸润。肾间质小管的慢性炎症反应导致小管萎缩，间质纤维化，产生尿液浓缩稀释功能障碍、肾性尿崩症和肾小管酸中毒等相应的临床表现。

   二、病理表现

      干燥综合征肾损害的病变部位主要在肾小管一间质，肾小球病变较少见，但也有个别病例肾小球病变比较突出。  

      1.间质性肾炎   

      光镜下可见肾间质有片状淋巴细胞浸润，可伴有不同程度的小管炎、小管萎缩、间质水肿和间质纤维化，肾小球往往正常。如果病程较长，小管间质病变较严重时，部分肾小球可有非特异性的硬化，表现为系膜基质增多，肾小球基底膜增厚、皱缩。免疫荧光检查肾间质和肾小管常为阴性，但有些病例可见到在肾小管基底膜上、肾小管上皮细胞胞浆内和肾间质浸润的淋巴细胞胞浆内有IgG和C3沉积，电镜检查可以进一步证实上述免疫复合物的沉积。   

      2.肾小球肾炎  

      少数干燥综合征的病人可以表现为免疫复合物介导的肾小球肾炎，光镜下可表现为系膜增生性肾小球肾炎、局灶增生性肾小球肾炎、弥漫增生性肾小球肾炎和膜性肾病，其中膜增生性肾小球肾炎和膜性肾病最为常见。免疫荧光检查可见IgG和C3在系膜区和毛细胞血管攀沉积，电镜检查发现电子致密物沉积于系膜区、内皮下和上皮下。由于原发性SS较少有肾小球肾炎，因此当病理检查发现上述病变后，应当除外系统性红斑狼疮、丙型肝炎和冷球蛋白血症。   

      3.血管炎   

      少数干燥综合征病例肾脏可以见坏死性动脉炎，尤其多见于抗SSA抗体阳性的病人，这时其他脏器往往也有血管炎的表现，如皮肤、肌肉和神经系统。

   三、临床表现   

      干燥综合征的临床表现多种多样，除了表现为口眼干燥外，还可以累及肾脏、肺脏、肝脏、胰腺、胃肠道、神经系统等，导致多系统损害。干燥综合征的肾脏损害主要表现为间质性肾炎，少部分病人可以表现为肾小球肾炎和血管炎。多数病人临床症状较轻，病程进展缓慢。少数病人病情较重，甚至可以导致肾功能衰竭。Bossini分析60例原发性SS病人发现肾脏损害占27%。 

      1.间质性肾炎   

      大量CD4 + T淋巴细胞在肾间质小管浸润，持续的慢性炎症反应导致肾小管萎缩、肾间质纤维化。间质性肾炎是原发性SS最多见的一种肾脏损害形式，其临床表现主要为小管功能损害，包括肾小管酸中毒、低钾性麻痹、肾性尿崩、泌尿系统结石、肾性软骨病、小管性蛋白尿、范可尼综合征，少部分病人甚至可以出现轻到重度的肾功能损害。  

      (1)肾小管酸中毒(RTA):原发性SS肾小管酸中毒的发生率为11.3%一76 ，主要为远端肾小管酸中毒，少数为近端肾小管酸中毒。挪威学者Aasarod对62例原发性干燥综合征的研究发现，RTA占11.3%。芬兰学者Perto-vaara分析78例原发性SS病人，其中有 55例病人做了氯化胺负荷试验，发现18例 RTA(33%)。北京协和医院对26例原发性SS病人的分析发现，RTA占76%。原发性干燥综征的病人合并 RTA多数为亚临床型，即没有明显的酸碱平衡紊乱，而做氯化胺试验时才被发现。少数病人有明显的临床症状，出现轻到重度高氯血症性代谢性酸中毒，伴有程度不等的低钾血症，严重的病人可以出现低钾性麻痹。个别病人可以肾小管酸中毒甚至低钾性麻痹为首发症状，进一步检查才发现干燥综合征。目前关于原发性SS远端肾小管酸中毒的发病机理尚不清楚，有人推测可能存在针对远端肾小管上皮细胞碳酸ffF酶n的自身抗体，抑制了碳酸配酶的活性，远端肾小管上皮细胞泌氢减少，碳酸氢根从尿中大量丢失，出现阴离子间隙正常的高氯血症性代谢性酸中毒。近来有研究发现，在原发性SS病人的肾活检组织中，远端肾小管上皮细胞H-ATPase完全缺乏，导致远端肾小管上皮细胞泌氢障碍。   

      (2)肾性尿崩:由于原发性干燥综合征肾损害病人肾小管功能受损，对抗利尿激素的反应性降低，导致尿液浓缩功能减退，严重者可以出现肾性尿崩症，临床上可以表现为烦渴、多饮、多尿，尿量达3, 000m1/天以上，夜尿增多，尿比重降低。有报告，多饮多尿症状可以比眼干口干症状早 10年出现。据文献报告，约21%一58%的原发性干燥综合征病人伴有尿液浓缩功能受损，多见于伴有肾小管酸中毒的病人。   

      (3)泌尿系统结石:正常情况下，尿中构椽酸可以抑制钙盐形成结晶，阻止肾结石的形成。原发性干燥综合征合并肾小管酸中毒时，肾小管上皮细胞内线粒体对拘椽酸的氧化作用促进近端肾小管上皮细胞对构椽酸的重吸收，使尿  中拘椽酸排出明显减少。因此肾结石或肾钙质  沉着症多见，甚至少数病人以反复出现的多发  肾结石为首要症状，而其他干燥综合征的症状  不明显而被长期误诊。    

      (4)肾功能损害:约有21%一33%原发性干燥综合征病人出现肾小球滤过率<60m1/  min，多见于肾小管酸中毒病人。少数病人可  以发展为慢性肾功能衰竭，甚至尿毒症，需要长期维持性肾脏替代治疗。 

      (5)范可尼综合征:少数病人可以出现近端肾小管上皮细胞重吸收功能障碍，甚至范可尼  综合征，表现为氨基酸尿、糖尿、构椽酸尿、磷酸  盐尿等。北京协和医院的资料显示，原发性干  燥综合征病人有 15.4%可以出现肾性糖尿，  18.8%可以出现氨基酸尿。     

      (6)蛋白尿 Pertovaara等人报告，78例原发性干燥综合征病人中，尿常规检查尿蛋白阳  性占4%,24小时尿蛋白定量>0.15g占44%,  但均未超过0. 5g。

     
      (7)肾性软骨病:由于尿中钙离子丢失增加，血钙降低，同时严重代谢性酸中毒使骨骼中  的钙离子进人血中，可以导致肾软化，表现为全  身酸痛，尤其腰背部和骨盆疼痛明显，甚至可以  出现病理性骨折或假性骨折。        

       2.肾小球肾炎     

      少数病人可以表现为肾小球肾炎，其中以  膜增生性肾小球肾炎和膜性肾病多见，表现为  血尿和大量蛋白尿，甚至出现肾病综合征，也有  报告原发性干燥综合征病人出现急进性新月体  性肾小球肾炎。肾小球肾炎可以与间质性肾炎  同时存在，少数病人也可单独存在。原发性干  燥综合征病人出现肾小球肾炎较少见，如果出  现，应当首先注意除外继发性干燥综合征、丙型  肝炎、冷球蛋白血症等。     

       3.血管炎     

      文献报告原发性干燥综合征的病人可以表’现为肾脏坏死性血管炎，同时其他脏器也可有  相应的血管炎表现。病人可以出现大量蛋白  尿，急进行肾功能损害，多见于抗SSA抗体阳性的病人，这组病人中ANCA的阳性率不清楚。

   四、治疗   

      对于仅有口干、眼干症状的病人可以给予戒烟酒、必嗽平、人工泪液等对症治疗措施。   

      对于合并肾小管酸中毒病人可以口服碳酸氢钠，或者拘椽酸合剂纠正代谢性酸中毒。同时伴有低钾血症者可以给予口服补钾，如10%拘椽酸钾10.20m1每日三次，对于严重低钾血症者可以静脉补钾。一般病人需要终生补钾。   

      对于反复出现肾结石的病人可以口服排石冲剂，并给予口服拘椽酸合剂。部分患者须体外碎石或手术取石。   

      原发性干燥综合征合并肾损害的病人可以根据病情给予口服激素治疗。病理改变较轻者给予泼尼松20 --- 30mg/日口服治疗，对于病理改变较重者，尤其有较严重的肾小球病理损害者，可以给予足量泼尼松口服(lmg/(kg"d)),同时加用免疫抑制剂如环磷酞胺治疗。据北京协和医院一项研究报告，10例原发性干燥综合征大量蛋白尿的病人经泼尼松和环磷酞胺治疗后，7例完全缓解，2例部分缓解，只有1例在 1年内发展为终末期肾功能衰竭。对于少数表现为新月体性急进性肾小球肾炎的病人可以考虑甲泼尼龙冲击治疗，有文献报告疗效满意。近来有文献报告，环抱素A[5mg/(kg- d)」治疗原发性干燥综合征疗效满意，但有待于大系列前瞻性临床试验进一步验证。对于进人慢性肾功能衰竭的病人，可根据病情的程度给予非透析治疗或肾脏替代治疗。

   五、预后   

      原发性干燥综合征的病人预后相对较好，一般起病隐匿，病情发展缓慢，病程较长。少数病人可因长期间质性肾炎、反复泌尿系统感染或肾结石，导致肾小间纤维化，肾小管萎缩，并逐渐发展至终末期肾功能衰竭。据北京协和医院观察150例原发性干燥综合征病人，10年内有7例死亡，其中2例死于尿毒症。