一、系统性红斑狼疮的历史

      系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)中“lupus”是拉T文“狼”的意思，“狼疮”的来源是因许多患者出现双颊部蝶形红斑与狼的面容相似，因此，我们的祖先选择了“狼疮”一词来形容此病。

      1851年，法国人 Pierre Cazenave最早使用“红斑狼疮”描述患者皮肤表现。同一时期人们发现此病不仅损害皮肤，内脏也可受累。至1900年前后Sir William Dsler第一次正式在医学书中描写本病除皮疹和发热外，还有中枢神经系统、关节肌肉、肺和心血管等受累。

      对SLE认识发展的一个重大飞跃是在1920~1930年，人们从病理学角度描述了狼疮及其如何影响肾、心脏和肺组织。也是在同一时期发现，SLE患者可以出现贫血和血小板减少的症状，但当时治疗SLE的药物只有阿司匹林，预后很差，约50%的患者发病2年内死亡。

      对SLE认识的第二个突破是 1941年美国医生Paul Klemperer及其同事对SLE进行了基础研究后，提出SLE是一种“胶原病”，虽然这个名词的含义不十分确切(狼疮患者并非必须有胶原组织受累)，但沿此方向的思考和研究得到了目前对狼疮的分类，即它是一种“自身免疫病”，有抗核抗体和其他自身抗体存在。

      1948年，病理学家Malcolm Hargraves观察到在 SLE患者骨髓中有一种特殊的细胞——狼疮细胞。狼疮细胞是风湿病学发展史上一个重要的里程碑，该细胞是系统性炎症过程的代表，70%-80%病情活动的SLE患者狼疮细胞阳性，它的发现使临床医生能更快速而准确地诊断SLE。第2年，即1949年是认识SLE的另一里程碑，Phillip Hench是唯一获得诺贝尔医学奖的风湿病学家，他证实了当时新发现的肾上腺皮质激素可以治疗类风湿关节炎，此后激素逐渐在全球推广治疗SLE，使SLE患者的生存时间从此发生了巨大的改善。

      自20世纪50年代，对 SLE有了更深人的认识。SLE研究协作机构正式命名了自身免疫性疾病，并确定狼疮细胞是抗核抗体反应的一部分，开发了其他检测自身抗体的方法。同时，肿瘤化疗药被证实可与激素联合治疗SLE,这样更完善了治疗策略，使SLE的预后又有了进一步的改观。

二、诊断标准及病情判断

    1.诊断标准

    系统性红斑狼疮的诊断标准对流行病学研究来说是一个特殊的挑战，因为该病的临床表现多种多样，变化很大。目前最常用的诊断标准还是1982年美国风湿病协会制定的标准，共11条，即:①蝶形红斑;②盘状红斑;③光过敏;④口腔溃疡;⑤2个或2个以上的非侵蚀性关节炎;⑥浆膜炎(胸膜炎或心包炎);⑦肾功能受损(蛋白尿>0.5g/24h，或有细胞管型);⑧神经系统症状(抽搐和精神障碍);⑨血液学异常:溶血性贫血，WBC< 4 × 109/L(2次)，淋巴细胞<1.5 ×109/L(2次)，或者PLT< 100×109/L; ⑩免疫学异常:狼疮细胞阳性，抗dsDNA抗体阳性，抗Sm抗体阳性或血清梅毒试验假阳性;⑾抗核抗体阳性。凡具备以上4条或多于4条者可以诊断 SLE。这一标准对 SLE诊断的敏感性是96 % ，特异性是92 % 。不过，最近该标准的第10条做了一点改动，加人了对抗磷脂抗体的评估，适当增加了该标准的敏感性。

    但是，这个诊断标准对流行病学研究仍有不足之处。一个明显的例子，病变局限在肾脏的SLE患者很容易被误诊，而一些早期轻微病变的患者也容易被漏诊。所以，现在一些学者提出了“不完全性SLE'，及“潜伏性SLE”的概念。

    2.病情活动性

    SLE是一种多系统的疾病，其临床、病因和发病机制的复杂性给该病的监测带来了很大的困难，特别是当合并如感染、电解质紊乱等其他情况时，则更加困难。有许多指标的变化能提示SLE活动:如非感染性的发热，新发皮疹、脱发、口腔溃疡、关节炎;新出现或较前加重的器官或系统受累表现，如尿蛋白出现或增加;中枢神经系统症状以及血沉增快、抗ds-DNA抗体滴度增高、补体下降等;但上述任何单一指标均不能全面反映其活动性。因此，必须将这些指标结合起来构成一活动指数系统，才能更加正确、有效地判断SLE的活动性。近年来，全球大约有60多种SLE活动指数系统相继问世，但许多系统由于缺乏统一的检测，尚不能广泛应用。目前应用较多的活动指数有5种，分别为:SLE-DAI(the University of Toronto SLE Disease Activity Index)，BILAG (the British IslesLupus Assessment Group Scale)，SLAM (Systemic Lupus Activity Measure)，LACC (the Lupus Activity Criteria Count)和NYHSS(the NewYork Hospital for Special Surgery System)。

    (1)SLE-DAI:是1985年在“红斑狼疮预后研讨会”上制定的，包括9个器官系统的24项临床指标，经统计学处理，不同指标计分不同，如发热>38℃计1分，24小时尿蛋白>0.5g计4分，精神症状计8分，可能的最高分为 105分。目前在我国使用最广泛。

    (2)BILAG:由英国学者构建，以治疗为目的，包括一般情况、皮肤粘膜、神经系统、肾脏、血液系统、肌肉关节、心肺、血管等8个系统，由136项临床指标组成，各系统分别以A、B、C、D区分。A表示病情非常活动，需要积极治疗；B表示病情有活动，需要密切监测或对症治疗;C表示病情稳定;D表示无该系统受累。为方便统计，将A、B、C、D计分如下:A=9,B=4,C= 1,D=0。该活动指数内容较复杂，应用时较烦琐。

    (3) SLAM:由Liang等人在波士顿构建，包括 11个系统的32项指标，根据各指标的严重程度分别计 1～3分，如发热:37.5℃～38℃-为1分，> 38℃为3分。可能的最高分为86分。该指标应用于 SLE的临床研究和药物观察较好。

    (4) LACC:有18项临床表现及免疫指标，分为7组，总分7分，≥2分为活动。该指标使用方便、简单。

    (5) NYHSS:包括11项临床症状和体征，8项实验室检查(3项肾脏方面，4项血液方面及补体)根据各项程度不同分别计0～2分。

三、疾病分布

      系统性红斑狼疮是一种很严重的自身免疫病，容易并发多器官损害。尽管曾被认为是少见病，SLE在一些人群亚群中已经相对常见。它作为“沉默的杀手”已经引起了公众的注意，对它的流行病学的调查研究也越来越多。一项可誉为里程碑的调查，研究 了过去 42年Rochester、 Minnesota和Uramoto地区的人群中SLE的发病率和死亡率。结果显示，在过去的40年中，SLE的发病率增加为原来的3倍，但存活率却显著提高。根据美国统计的资料显示，1980～1992年的平均发病率(年龄和性别校正为1970年美国白人人群)是5.56/10万人(95 % Cl为3.93～7.19)，与之相对的是1950～1979年的平均发病率是1.51/10万人(95%Cl为0.85～2.17)。这些调查结果与早前所报道的SLE发病率为1.5～7.6/10万人基本符合。SLE的患病率也变化很大。曾经有调查报道 1992年 1月1日年龄和性别校正过的SLE患病率大约是 1.22/1000人(95 % CI为0.97～1.47)。这个患病率比美国大陆其他报道的SLE患病率(14.6～50.8/10万人)都要高。而事实上美国的 SLE患病率可能远远高于以前的报道。2002年英国的Gordon C报道了该国SLE的患病率为27.7/10万人，即每3500人中有1个SLE患者，女性为49.6/10万人，即每2000位成年妇女中有1个SLE。男性为3.6/10万人，即每25,000人中有1个SLE。种族差异为非洲裔197/10万人(500人中一人)，亚裔97/10万人(1000人中一人)，白种人36/10万人(2500人中一人)。女性发病率为6.8/10万人，男性0.5/10万人。

      我国国内有两项对 SLE患病率的大系列流行病学调查，一项为上海报告患病率为70/10万人。另一项在北京进行，方法为在调查提问后，对可疑患者行血清学检查(抗核抗体、抗ds-DNA抗体，抗Sm抗体)，复查后确诊。共在北京城区调查了15,000人，发现抗核抗体阳性者只23例，已复查了12例，无一例为系统性红斑狼疮，似提示患病率并非如上海过去报告那么高。我国SLE的流行病学研究还应进一步完善。

      SLE的发病率和患病率受很多因素影响。年龄是一个重要因素，26%的患者在20岁以前发病，60%的患者在20～40岁发病，只有14%的患者在40岁以后发病。性别的影响也很大，女性发病率明显高于男性，10岁左右的SLE发病率女男比为2:1，而30-39岁的女男比就变为8:1。这说明性激素在SLE的病因学中有着深远的影响，可能通过多种机制调节免疫系统的功能，包括直接影响淋巴细胞的功能。另外，种族对SLE的疾病分布也有影响。流行病学调查发现，SLE除了更易侵犯女性外，还更易侵犯非洲人种。在美国，非裔的SLE发病率和患病率都相对较高。有人提出，SLE有一个“患病率坡度”，存在于历史上西非人被迫向欧洲和新大陆移民的路线沿途，但目前尚无确切证据。

四、危险因素

      很多危险因素都与SLE的发病机制有关(图2一1)，其中主要的是性激素、遗传因素、环境和感染因素。

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     1.性激素

      女性患SLE的危险性远远高于男性，性激素的差异也许可以解释这种现象。调查显示，妇女的初潮年龄、月经周期模式、雌激素替代、口服避孕药、促排卵药以及内源性的性激素水平等都会影响SLE的流行病学。这说明，性激素在SLE的发病机制中起了非常重要的作用。性激素对免疫系统如 T细胞亚型和细胞因子分泌，B细胞增殖、分化为产生免疫球蛋白的浆细胞，免疫球蛋白的产生以及自然杀伤细胞的活性等均有一定影响。

      2.遗传因素

      SLE与遗传有很大关系，其易感性由多种基因决定。易感基因是指可增加患病危险性的基因，尽管多数携带此基因的人为正常人。一个人需携带多少种易感基因才可发病，目前尚不清楚。SLE与基因相关性的主要证据如下：同卵双生子共患SLE的发病率为30% ，同卵双生患病率比异卵双生高3～10倍;SLE患者的一级亲属患此病的相对危险性为正常人的8倍或以上，约10%～16 % SLE患者的一级或二级亲属有SLE;相关和连锁分析提示SLE与一些特殊基因和单体型有关;人类基因扫描也发现多个染色体的多个区域与SLE相关。对于大多数种族，一些易感基因随种族不同而不同，但某些决定SLE易感性的单一基因在不同种族是一致的，基因易感性还与抗体产生和临床疾病的不同亚型相关。

      研究表明，SLE的发病与MHC- II类抗原、P450 , NAT, GST有较大关系，这些都受遗传调控。上述基因中针对 HLA系统的研究最深人和广泛，已证实，在不同种族中DR2和DR3均与SLE相关，为SLE的易感基因。用限制性长度多态性分析发现 HLADR2与狼疮肾之间有密切关系，尤其在非白种人更为明显。HLA-DR2或DR3阳性者SLE患病发生的危险性增加2～3倍。如果DR2和DR3的β链与DQ基因相连则相对危险性增加。而DR4基因却能降低SLE和狼疮肾炎的相对危险性。一些基因的单体型与疾病的临床表现有一定相关性，如具HLA-B8 /DR3 /DQw2 /C4AQO单体型的患者多35岁以后起病，血清中抗 Ro(SSA)抗体阳性多见;具HLA-B7 /Cw7 /DR2 /DQwl单体型的SLE患者多25岁以前起病，易出现肾炎，血中 TNF-α水平低;具 HLA-A10 /B18 /C4B2/BFS单体型的SLE患者与C2缺陷有关。在加州的一个研究发现，DR2基因导致狼疮肾炎的相对危险性为2.3; DQwl引起狼疮肾炎的相对危险性在白人为 4.7，在黑人为3.7，在亚洲为 5.8。在亚洲、波利尼亚和菲律宾人群中，DR2/CQB1 * 0502单体型相关的狼疮肾炎的相对危险性在分别为14.2,23.7和77.8。另外，HLA-DR, DQ等基因还与自身抗体产生的类型有很强的相关性，例如，DR2 /DQwl与抗Ro抗体，DR3 /DQw2与抗Ro抗体和抗 La抗体均相关，这样，有杂合体DQwl /DQw2的易产生抗 Ro抗体。抗 Ro抗体和抗La抗体为抗小核RNP (small nuclear RNP)的抗体，与患者干燥综合征、新生儿狼疮和亚急性皮肤型狼疮相关。所有与抗 Ro抗体相关的DQα等位基因在第 34位点上共有一个谷氨酸，而所有DQβ位点在第26位点上有一个亮氨酸，这些氨基酸与惟一产生抗 Ro和抗 La的MRL/lpr二小鼠模型中I-A分子上的位点一致。DR2或DR3及 DQB1*0201、*0602、*0302与抗DNA抗体，DR4及DQw5, w8与抗 UIRNP抗体，DR2及 DQw6或 w7与抗 Sm抗体，DR4,DR7及DQw7, w8, w6与狼疮抗凝物等位点一致。

      补体C2,C1q,Clr和C4缺乏与SLE有关，尽管所有这些成分的缺失只占不到SLE患者总数的5%，但大多数纯合子缺陷的人有 SLE或SLE样症状。虽然C4等位基因的缺陷在多个种族均可诱发SLE，然而，完全的C4缺乏很少见，因为共有 4个等位基因决定 C4蛋白的合成(2个在C4A, 2个在C4B)。SLE患者中约50%有一个 C4 基因的异常，而正常对照中仅占15%或更少。研究发现，调控这些蛋白合成的基因与一些HLA免疫应答基因存在有连锁不平衡，约45%白种人地区的SLE病人有1条或2条染色体上的C4A缺失，约50 % HLA-DR3阳性的SLE患者有C4A缺失，因此，C4A缺失为SLE易感性基因。大量证据显示，人种的不同导致SLE的流行病学差异很大。与美国的白人和拉美人种相比，美国的黑人起病年龄更小，抗Sm抗体和抗RNP抗体的阳性率更高。这也证实了SLE有其遗传易感性。近几年研究发现，SLE的炎症反应与补体第一成分Clq有很大的相关性。具抗Clq抗体者的临床表现为血管炎、皮疹(尊麻疹多见)、低补体血症、光过敏。他们血清ANA阴性，有C3, C4的低下。在Clq低下的狼疮鼠的肾小球中有许多凋亡小体。Walport等认为Clq可结合凋亡小体而清除之，故有清除垃圾功能的假说。由于凋亡小体中含有自身抗原，未被消灭的自身抗原则可以驱动自身免疫反应而发生SLE。造成血清Clq低下的原因是先天性和抗Clq抗体存在，前者罕见。机体之所以对Clq产生抗体，是因为受到基因的控制。

      其他非HLA基因如TNF-α和FcγR II A受体等位基因与非洲美国人的狼疮肾炎相关;FcγR III A受体等位基因与某些种族的狼疮肾炎相关;甘露糖结合蛋白多态性、调控细胞因子的基因等均发现与SLE发病相关。近期研究发现，甘露糖结合血凝素(MBL, Mannose-binding Lectin)是具有调理素作用的蛋白，其低下时可以增加感染。它与细菌表面的甘露糖相互作用导致细菌被吞噬和补体的激活以清除细菌。在对荷兰患者的研究中，MBL低下的SLE和RA病人为正常对照的2～3倍。在 RA中MBL低下者的骨破坏进展较为迅速，SLE中MBL低下者经免疫抑制剂治疗后的感染发生率高且严重。各类基因与SLE发病的相关性见表2—1.   

      3.环境和理化因素

       环境中与SLE起病关系较大的非感染因素有紫外线、硅尘、某些化学制剂、吸烟以及环境中的某些内分泌调节物。

       许多患者因暴露于紫外线后发病或病情加重。对于人类，B型紫外线光谱较A型更易诱发病情活动。紫外线诱发SLE的主要机制是，DNA暴露于紫外线后胸腺嘧啶二聚体增多，使DNA更具免疫原性。最近很有趣的研究结果是，角化细胞暴露于紫外线后可诱导凋亡。在凋亡过程中，有三个过程可能使自身的分子暴露于免疫系统或传递它们的免疫原性，分别是细胞核和细胞浆 DNA一蛋白质及 RNA一蛋白质抗原以膜包围的水泡形式移至细胞表面(如核小体、Ro/SSA和U1RNP抗原);膜从内移到外，因此膜上的抗原性蛋白磷脂暴露于细胞表面;细胞内蛋白的相互作用可能使它们变得具有抗原性。上述每一个过程均可将核蛋白、细胞浆及磷脂成分递呈给免疫系统。

       化学制剂主要指的是一些染发剂，含有芳香族胺，特别是亚苯基二胺，在试验动物中可引起自身免疫病临床征象。但国外进行的几个大范围的流行病学调查了解是否芳香胺类可导致狼疮和肿瘤，结果却是互不一致。能够诱发药物性狼疮的药物有:肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼、乙内酰脲、氯丙嗪、甲基多巴、D一青霉胺、二甲胺四环素，一些生物制剂如 TNF-α抗体、IFNα等也可诱导药物性狼疮。饮食方面，可能诱导狼疮发病的有紫花苜蓿及其他含 L-刀豆氨酸的花蕾食物、姥鲛烷和类似物质及饱和脂肪酸摄人过多等。

       4.感染因素

       与SLE起病有关的感染因素一直是研究的热门话题，目前学者们主要倾向于疤疹病毒(EB病毒、巨细胞病毒、带状疤疹病毒)和逆转录病毒(内源性或外源性)，细菌DNA、内毒素、细菌脂多糖等均被认为与SLE发病有关。感染诱发疾病的原因尚不清楚，可能机制有病原菌的某些抗原成分可模拟自身抗原从而诱发自身免疫反应;某些病原菌的成分可能通过超抗原形式直接与T细胞结合而引起免疫反应或诱发自身免疫;另外某些病毒，如EB病毒的潜伏膜蛋白可能通过诱导受染B细胞的凋亡抑制基因Bcl-2表达上调而抑制淋巴细胞凋亡。

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       5.其他因素

       除了上述的主要危险因素外，最新的流行病学研究还显示以下因素可能也与SLE的起病有关:①营养易感性:例如抗氧化剂和脂肪酸;②妇科因素:经血逆流可能是抗 ds-DNA抗体升高的诱因;子宫内膜异位症患者更易合并抗磷脂抗体和抗心磷脂抗体阳性;妊娠时胎儿的微嵌合体可能引发母体的自身免疫病，但这些都还有待进一步研究。

五、病程和预后

      随着医学的不断发展，SLE患者的生存时间和生存率明显提高，21世纪有望通过基因治疗进一步改善预后，甚至可能达到根治疾病的目的。影响SLE预后的因素有很多。种族因素有一定影响，因为即使考虑了社会经济水平和医疗条件的影响，黑人患者的预后仍然相对较差。我国上海的流行病学多因素分析表明:男性、血肌酐增高、C3降低和长期大量糖皮质激素治疗是独立影响SLE病人生存率的恶性因素。香港的 C. C. Mok等人的研究结果表明:肾炎虽然会造成器官的损害，但它并不是影响SLE预后的决定性因素。长期大剂量糖皮质激素治疗和血小板减少是独立影响SLE病人生存率的恶性因素，也与重要脏器(特别是肾脏和中枢神经系统)受累密切相关。综合各方面的研究，目前引起SLE死亡的第一位原因为感染，其次为肾功能衰竭、尿毒症及严重脑病、血管炎等。近年来由于SLE患者的生存期不断延长，加之糖皮质激素的使用，心脑血管动脉硬化导致的一系列并发症也成为主要死亡原因。

      过去40年来，SLE患者的存活率显著提高。上个世纪50年代报道的狼疮病人5年存活率仅为50% ，到了90年代美国报道狼疮病人的10年存活率已达到将近90% ，发达国家报告 5年、10年、20年生存率分别为 97% ,87%和 83% 。2000年 C. C. Mok等人报道香港地区SLE患者的3年、5年、7年存活率分别是97%,93%,93% 。 1995年我国学者报道对解放后近32年来上海地区5“例狼疮病人的随访调查，结果表明，1年、5年和 10年的生存率分别是92.6%,72.7%和60.1% 。2002年英国的Gordon C报道该国 SLE预后调查结果，最常见的死亡因素依次为呼吸系统病变、心血管病变(包括卒中)、恶性病变、感染、胃肠出血、猝死等。狼疮病人生存率的提高主要归因于以下几点: ①SLE的早期诊断率提高;②对轻微病变(潜伏性狼疮)的认识加强;③抗核抗体检测的普及;④治疗手段的进步。