关于人类SLE的病因和发病机理迄今未明，一般认为是多因性的，主要涉及遗传、性激素、感染，其中遗传因素十分重要，其近亲发病率高达5%—10%，且与组织相容性抗原（HLA）的DRW2、DRW3密切相关。此外环境因素也很重要，紫外线能激发病情发作，内分泌的影响能解释女性发病率高的原因，同时性激素还影响抗体的产生和免疫复合物的消除。
  　（一）慢性病毒感染
  　由于电子显微镜的应用，在狼疮性肾小球肾炎患者活检肾组织内皮细胞中观察到了包涵体，以后，同样的“病毒包涵体”相继在其它组织中发现，如皮肤、血管内皮、淋巴细胞等，由于病毒感染可以引起抗体的滴度升高，在红斑狼疮患者，可见对荨麻疹病毒和EB病毒的抗体滴度亦升高。这充分表明了人类SLE与慢性病毒感染有关。
  　（二）遗传因素
  　红斑狼疮病人非常关心的一个问题是，她生育后会不会把疾病遗传给她的下一代？红斑狼疮具有一定的遗传倾向，大量的遗传流行病学调查发现，人类其种族人群中的发病率明显高于其他种族，红斑狼疮发病有家族聚集倾向，同卵双生子的发病一致率（25%—70%）明显高于异卵双生子（1%—3%），皆提示遗传素质对人类红斑狼疮发病的重要影响，一些动物实验也证明了这一点。但是我们也看到，很多红斑狼疮病人生育后，她的子女并没有患红斑狼疮，而且非常健康。所以要全面地看问题，红斑狼疮发病原因是综合因素的结果，遗传只是其中一个方面，还有环境、感染、内分泌和自我免疫的条件等因素。此病只能称为有遗传倾向，而不能称为遗传病。
  　根据临床的观察，如果是生女儿，则有10%的患病概率，如果是生儿子，则概率是微乎其微的。所以；不要害怕生育后会影响子女，因为大多数病人的子女是正常的、健康活泼的。
  　（三）内分泌因素
  　长期以来已认识到SLE好发于女青年，且多发在生育年龄，儿童和老年的SLE发生并不明显。另外，通过给雌雄动物做阉割，雌NZB鼠的病情缓解，雄性加剧，故证明雌激素与本病的发生有关。
  　（四）药物因素
  　药物性狼疮是指因服用了某种药物后所致的狼疮，自1985年有人报道磺胺嘧诱发红斑狼疮后，目前已有许多报道多种药物能诱发红斑狼疮。有人统计后指出，美国50万红斑狼疮病人中，约10%系药物所致。很多医生和病对于药物引起的红斑狼疮认识不足，往往造成误诊和漏诊。
  　已有明确报道，肯定可诱发红斑狼疮的药物有：肼屈嗪（肼苯哒嗪）、普鲁卡因胺、异烟肼（雷米封）、氯丙嗪、甲基多巴等。
  　可能诱发的药物有：苯妥英纳、青霉胺、奎尼丁、普萘洛尔（心得安）、氧烯烙尔（心得平）、硫氧嘧啶、三甲双酮、乙琥胺，利血平、卡托普利（巯甲丙脯酸）、甲巯咪唑（他巴唑）、呋喃妥因、酒石酸盐，用于整形的硅氧胶等。
  　未肯定的药物有：磺胺药、灰黄霉素、保泰松口服避孕药、青霉素、四环素、扑米酮（扑痫酮）等。
这些都是临床观察到的结果，至于什么原因引起的，目前还不清楚，可能是药物改变了抗原，机体产生了相应的自身抗体而引起的。所以，红斑狼疮病人的疾病控制后，尽量不要服用上述药物，以免病情加重或使病情变得更加复杂化。
  　（五）物理因素
  　一位病情控制得较好的红斑狼疮病人外出郊游，由于天气晴好，阳光暴晒后她的面部或手上出现了红斑，而且持续不退，这可能是皮肤对阳光中的紫外线敏感，引起疾病的复发。
  　一般说，约40%的红斑狼疮病人会出现光敏感，太阳光中的紫外线可诱发皮肤的角质细胞产生免疫反应，使得正常的DNA变性而形成一种抗原性较强的特质，从而产生抗体，引起皮肤的自身免疫反应。这时病人的脸部皮肤就会出现高光皮肤表面的红斑，这是疾病活动的一个标志。
所以，医生常劝有光过敏的病人，外出时如天气晴朗，最好戴一顶帽子或者撑把伞，以避免紫外线的直接照射而使病情加重。
  　光敏感主要是由于波长为290—320纳米的紫外线所致，一些药物如四环素、磺胺药等能诱发光敏感，增加紫外线的效应，所以红斑狼疮病人应避免使用。
  　（六）环境因素
  　红斑狼疮至今病因未明，发病原因除了遗传有一定关系外，环境也是促成人体免疫功能变化的一个重要因素。下面列一些与红斑狼疮发病有关的环境因素，值得重视。
  　（1）肯定有关的：紫外线、染发剂（含芳香族胺）
  　（2）很可能有关的：①化学物质：食物染料、酒石酸、肼类。②食物：芹菜、欧芹、无花果、蘑菇、烟熏食物、豆英类、苜蓿类、新芽。③严重的生理或心理压力。④感染：寄生虫、细菌、病毒。
  　（3）可能有关的：烟草、石棉、氯乙烯、硅石、硅酮多聚物、某些免疫接种。
在当前的看法是，人类的红斑狼疮不是一种单一的疾病，而是许多因素引起的一组症群。